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　　簡介

　　制藥清潔驗證和確認(rèn)成功與否，關(guān)鍵在于能否設(shè)計出強有力的清潔工藝。從前，制藥清潔工藝的設(shè)計主要著眼于將藥力或毒性較強的活性藥物成分（API，Active Pharmaceutical Ingredients）的殘留量降到允許限值（MAC，Maximum Allowable Carryover）以下。美國食品藥物管理局（FDA）和醫(yī)藥界的專家們強調(diào)風(fēng)險和工藝管控，以及對驗證清潔工藝的充分了解。企業(yè)在設(shè)計驗證清潔工藝時，越來越重視可清潔性和主污物識別等概念。1

　　在傳統(tǒng)的可清潔性（Cleanability）分析中，人們將各種潛在污物分開，在最差清潔條件（如濃度、溫度等條件）下按照清潔所需時間對所有污物進行排序。然后用清潔所需時間來確定主污物，優(yōu)化清潔工藝以減少主污物殘留量。傳統(tǒng)方法假定，在清除主污物的同時，所有其它污物都能被更清除掉。在傳統(tǒng)的可清潔性分析中，人們把視覺清潔度當(dāng)做定性度量，用目視來排序2。傳統(tǒng)分析受限于時間和資源，無法提供足夠的取樣頻率，排序依賴于視覺等主觀因素。

　　為了克服上述缺點，我們設(shè)計出了全新的可清潔性研究，用Sievers*M9總有機碳（TOC）分析儀來模擬清潔周期中的設(shè)備沖洗，對污物進行可清潔性定量排序。此方法能夠更好地識別主污物，幫助企業(yè)進行定量分析，設(shè)計出行之有效的清潔工藝。

　　對污物進行實時可清潔性分析

　　在分析中，我們采用Sievers M9 TOC分析儀的Turbo在線運行模式，用低流量取樣模塊來分析一系列具有代表性的制藥污物。Sievers M9的Turbo模式可以進行近乎實時的數(shù)據(jù)采集，每4秒鐘進行一次TOC測量。有了這一專業(yè)功能，Sievers M9分析儀能夠在清潔設(shè)備的同時分析沖洗結(jié)果。當(dāng)此功能同低流量取樣模塊一起使用時，分析儀能夠在最終沖洗量或流量受限的情況下分析沖洗結(jié)果。Sievers M9分析儀的標(biāo)準(zhǔn)“集成在線取樣系統(tǒng)（iOS，Integrated On-Line Sampling）”的最小流量為30 mL/分鐘，低流量取樣模塊的最小流量為3 mL/分鐘。

　　在可清潔性分析中，我們采取以下全新的操作：

　　1.用Turbo模式實時測量TOC和電導(dǎo)率，以表征各種污物的沖洗情況。

　　2.根據(jù)拖尾因子（TF，Tailing Factor）而非簡單的沖洗時間來對污物排序。

　　在傳統(tǒng)上，拖尾因子屬于色譜參數(shù)，用于量化分析物同柱子固定相之間造成峰形干擾的相互作用。在可清潔性分析中，我們將拖尾因子用于TOC測量，來識別主污物、優(yōu)化清潔工藝（見圖1）。

　　方法

　　為了模擬對沾有污物的制藥設(shè)備的沖洗，Sievers M9便攜式TOC分析儀配置了一個6端口和2位閥，和預(yù)先沾有污物的2毫升不銹鋼樣品線圈（見圖2a和2b）。將高效液相（HPLC，High Performance Liquid Chromatography）泵連接到閥，將超純水（UPW，Ultra Pure Water）通過沾有污物的樣品線圈泵入M9分析儀進行測量。

　　先將閥旋轉(zhuǎn)到旁路位置（見圖2a），使超純水不流經(jīng)樣品線圈，直接進入M9分析儀的取樣模塊，以獲得超純水的基線測量值。當(dāng)超純水的基線讀數(shù)穩(wěn)定后，將閥旋轉(zhuǎn)到運行位置（見圖2b），使超純水流經(jīng)樣品線圈進入分析儀。然后用Turbo模式下的Sievers M9分析儀測量TOC和電導(dǎo)率，得出每種污物的可清潔性結(jié)果。

　　用此方法分析以下化合物：

　　●淀粉

　　●乳糖

　　●布洛芬

　　●牛血清白蛋白（BSA）

　　●血紅蛋白

　　●乙醇（EtOH）

　　結(jié)果

　　圖3和圖4分別顯示了測試的6種化合物的實時低流量可清潔性TOC和電導(dǎo)率值。圖4中右上角的放大部分是低濃度電導(dǎo)率曲線。根據(jù)TOC拖尾因子，從最差到最好可清潔性的污物排序如表1所示。

　　分析結(jié)果顯示，在測試的6種污物中，清潔性最差的主污物是血紅蛋白（見表1）。如果采用傳統(tǒng)的清潔工藝設(shè)計，會將布洛芬設(shè)別為毒性或藥力較強的污物，會圍繞著減少或清除布洛芬來設(shè)計清潔工藝，而忽略其它種污物的存在。

　　分析表明，在測試的所有污物中，布洛芬最容易清除。如果采用傳統(tǒng)的清潔工藝設(shè)計，就無法將其它污物降至較低水平，因而很難通過工藝驗證。

　　結(jié)論

　　隨著美國食品藥品管理局和制藥界專家越來越重視對工藝的充分控制和了解，將污物的可清潔性納入清潔工藝設(shè)計的考慮之中就變成重中之重。通過可清潔性分析來識別主污物，決定了到能否設(shè)計出強有力的、行之有效的清潔工藝。在可清潔性分析中采用TOC測量等非專屬方法，能夠有效地定量識別清潔性最差的主污物。在用非專屬方法進行清潔驗證和確認(rèn)時，還可以通過監(jiān)測活性藥物成分、清潔劑、降解物、賦形劑、以及其它污染物來控制和了解工藝。高效液相（HPLC）等特定方法只能提供單一活性藥物成分或特定分析物的信息，無法提供清潔工藝的全面信息。此項分析展示了成功地使用Turbo模式下的Sievers M9 TOC分析儀以低流量和在線運行模式來實時測量TOC和電導(dǎo)率，實時分析污物的可清潔性。此項分析還將拖尾因子應(yīng)用到污物排序，成功地設(shè)別出清潔性最差的主污物。Sievers分析儀系列產(chǎn)品為您的清潔應(yīng)用需求，提供完整的TOC分析解決方案。

　　參考文獻

　　1.“Guidance for Industry.Process Validation:General Principles and Practices.”U.S.FDA Pharmaceutical Quality/Manufacturing Standards(CGMP),fda.gov

　　2.Jordan,Kelly,et al.“Cleanability of Pharmaceutical Soils from Different Materials of Construction.”Pharmaceutical Technology,vol.38,no.7,2 July 2014

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