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乙肝患者的曙光,治愈研究的希望

時(shí)間:2014/8/7閱讀:1334
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導(dǎo)讀:印第安納大學(xué)的生物化學(xué)家發(fā)現(xiàn)的新化合物,在用于影響乙型肝炎病毒共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA)的生命周期中具有一定的應(yīng)用潛力,從而為乙肝治愈的研究帶來(lái)新希望。本文就此對(duì)乙肝治愈研究進(jìn)行簡(jiǎn)要分析。

1、cccDNA與乙肝

 

乙型肝炎病毒(HBV)的基因組(rcDNA)進(jìn)入到細(xì)胞核后,rcDNA在病毒蛋白和宿主細(xì)胞因子的幫助下修復(fù)成共價(jià)閉合的松弛環(huán)狀雙鏈DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA)。前基因組RNA(pgRNA)出核后,在胞質(zhì)中形成εpgRNA,并與病毒的聚合酶P蛋白共價(jià)結(jié)合,誘發(fā)核衣殼化。與多數(shù)其他的病毒DNA的機(jī)制不同,HBV cccDNA通過(guò)pgRNA的反轉(zhuǎn)錄進(jìn)行復(fù)制,而cccDNA主要以微小染色體的形式存在于肝細(xì)胞內(nèi),且其半衰期很長(zhǎng)(33~100天),細(xì)胞核內(nèi)的zui長(zhǎng)壽命可達(dá)14年。只要肝細(xì)胞中還存在,cccDNA乙肝病毒的復(fù)制就不會(huì)停止,并與病毒蛋白裝配成新的完整HBV,以芽生的方式再感染健康的肝細(xì)胞,而這是導(dǎo)致乙肝復(fù)發(fā)的根本原因。因此,盡管每個(gè)肝細(xì)胞內(nèi)只有約5~50個(gè)cccDNA拷貝,但是只要這些cccDNA池穩(wěn)定,就可以使得病毒的持續(xù)感染延續(xù),因而清除肝細(xì)胞內(nèi)的cccDNA是乙肝*治愈所必需的。

 

目前,乙肝治療用藥(包括核苷類似物)的機(jī)制主要是通過(guò)抑制DNA多聚酶,降低外周血的DNA載量。然而,這些藥物大多只能在肝細(xì)胞的細(xì)胞漿中發(fā)揮作用,對(duì)于細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA作用有限。也就是說(shuō),外周血中HBV DNA數(shù)量的明顯減少并不代表肝細(xì)胞內(nèi)的HBV DNA數(shù)量的同步降低,往往“治標(biāo)不治本”。就目前而言,只有γ干擾素(干擾素分α、β、γ型,其中α-干擾素仍是目前DNA聚合酶抑制劑拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋外的zui主要的慢性乙型肝炎療法,但是由于長(zhǎng)期反應(yīng)效果差和較強(qiáng)的副作用而被禁止)能夠進(jìn)入肝細(xì)胞核內(nèi),抑制cccDNA的復(fù)制,并縮短cccDNA的半衰期。但是,目前γ干擾素在研究應(yīng)用中對(duì)于cccDNA的抑制效果尚不明確,而清除肝細(xì)胞核里面的cccDNA尚未有藥物能夠?qū)崿F(xiàn),這構(gòu)成了乙肝治愈研究的瓶頸。

 

因而,現(xiàn)有藥物不能有效清除病毒cccDNA,而且一些藥物在停用后存在HBV DNA和轉(zhuǎn)氨酶水平的反彈,如果長(zhǎng)期用藥又有可能導(dǎo)致病毒變異和耐藥性的產(chǎn)生,以致至今zui多只有3%~5%的乙肝可以治愈。

2、核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(CpAMs)的研究

 

在印第安納大學(xué)的研究中,生物物理學(xué)的研究者發(fā)現(xiàn)了一些小分子核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(CpAMs),可以選擇性且有效地降低病毒載量和病毒抗原。核心蛋白(病毒復(fù)制所需裝配的病毒核心顆粒,Cp)是涉及多個(gè)步驟、HBV生命周期中高度保守的病毒蛋白,CpAMs可改變HBV核心蛋白。

 

在此之前,研究得較多的化合物是異芳基—二氫嘧啶(heteroaryldihydropyrimidines HAPs),通過(guò)誤導(dǎo)正常核衣殼(HBV病毒吸附至細(xì)胞后,脫去包膜進(jìn)入到肝細(xì)胞內(nèi),并脫衣殼)的形成,來(lái)抑制病毒復(fù)制,從而使得核心蛋白水平下降。相對(duì)于核苷類似物的治療方案,利用HAP來(lái)抑制病毒衣殼蛋白的形成具有更好的穩(wěn)定性。

 

在目前的研究中,德國(guó)拜耳公司研究中心的兩種化合物Bay 38-7690和Bay 39-5493研究得較多,其中氚標(biāo)記Bay 39-5493與HBV核心顆粒的結(jié)合后,對(duì)人乙肝病毒具有特異性、對(duì)應(yīng)選擇性和可逆性。Bay38-7690能夠阻止核心顆粒的產(chǎn)生,但不影響核心蛋白水平。

 

3、乙肝的基因治療

 

為了針對(duì)性地抑制,也有不少研究者將目標(biāo)投向了基因治療和治療性疫苗的研究中。

 

其中,在基因治療方面,RNAi研究得較多,不少研究者致力于將該機(jī)制變成治療手段,也有不少實(shí)驗(yàn)室研究成功的報(bào)道。但是,這些研究多基于體外的實(shí)驗(yàn)展開(kāi),具體應(yīng)用至研究時(shí),投遞到體內(nèi)靶細(xì)胞效率不高的問(wèn)題幾乎是共性的問(wèn)題:合成的SiRNA在肝細(xì)胞內(nèi)的存留時(shí)間短,而用質(zhì)粒表達(dá)的RNAi在體內(nèi)投遞的效率很低(僅能到達(dá)少部分肝細(xì)胞,這對(duì)于清除幾乎所有的肝細(xì)胞內(nèi)的HBV而言未達(dá)到預(yù)期),而AAV等載體可被宿主體內(nèi)抗體中和失效,或誘發(fā)可致命的宿主免疫反應(yīng),存在引發(fā)腫瘤等風(fēng)險(xiǎn)。

 

4、激活機(jī)體的免疫應(yīng)答

目前,人類尚無(wú)有效且廣泛使用的方法,能夠打破免疫耐受,激活機(jī)體正常的對(duì)HBV的免疫應(yīng)答,從而在保護(hù)肝細(xì)胞的同時(shí)清除病毒使患者*。

 

至今,國(guó)內(nèi)外已經(jīng)開(kāi)展了較多治療性疫苗研究,包括蛋白疫苗、核酸疫苗、T細(xì)胞表位肽疫苗等,但大多處于研究前研究或Ⅰ期、Ⅱ期研究研究階段。而且,從已獲得的效果來(lái)看,盡管一些研究過(guò)的治療性疫苗能夠誘導(dǎo)機(jī)體的免疫反應(yīng),但是其在血清學(xué)改變和病毒抑制的效果上仍然不穩(wěn)定,因此盡管重慶啤酒、白云山、華麗家族和深圳康泰等的研發(fā)都在進(jìn)行,但至今尚無(wú)有效的治療性疫苗上市。實(shí)現(xiàn)清除cccDNA、打破免疫耐受的道路仍然任重道遠(yuǎn)。

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