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中級(jí)會(huì)員 | 第11年

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CD27藥物細(xì)胞篩選模型

時(shí)間：2021-2-5閱讀：5027

Background

CD27是腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族的成員，又被稱(chēng)為T(mén)NFRSF7。CD27蛋白主要表達(dá)于淋巴細(xì)胞，包括各種類(lèi)型T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞?，F(xiàn)有研究表明，它能與不同細(xì)胞（包括多種腫瘤細(xì)胞）上表達(dá)的CD70蛋白相互作用，CD70主要表達(dá)于活化的 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞及成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞中，CD27激活可激活下游NFkB和MAPK/JNK信號(hào)通路，TRAF2和TRAF5蛋白對(duì)CD27信號(hào)傳導(dǎo)也具有重要作用。通過(guò)激活這些通路，CD70與CD27相互作用可促進(jìn)T細(xì)胞和B細(xì)胞的活化、增殖及分化。因此CD27在免疫調(diào)節(jié)中起重要作用，是治療癌癥和炎癥疾病的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

CD27蛋白具有多種生物學(xué)功能

1. 活化巨噬細(xì)胞增強(qiáng)吞噬功能；

2. 刺激原始CD4+和CD8+T細(xì)胞激活和擴(kuò)增，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞活化；

3. T細(xì)胞和NK細(xì)胞表面CD27激活后，可提高INF-γ分泌，促進(jìn)髓系細(xì)胞活化和滲透；

4. 促進(jìn)B細(xì)胞和DC誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的存活；

5. 誘導(dǎo)輔助型T細(xì)胞1(Th1)增強(qiáng)分化和抑制輔助型T細(xì)胞17（Th17）分化；

6. 在T細(xì)胞依賴(lài)的B細(xì)胞應(yīng)答中，CD27促進(jìn)活化B細(xì)胞的擴(kuò)增和向漿細(xì)胞的分化。

CD27藥物研發(fā)現(xiàn)狀

目前CD27藥物主要為激動(dòng)劑蛋白，通過(guò)激活CD27，募集效應(yīng)細(xì)胞和靶向免疫調(diào)節(jié)受體，促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)，殺傷腫瘤細(xì)胞，并且可與其他腫瘤免疫藥物聯(lián)合使用。目前尚無(wú)CD27藥物上市，研發(fā)進(jìn)度較快的是Celldex公司Varlilumab和Aduro公司MK-5890，均處于臨床二期階段。此外，一些臨床前CD27抑制藥物，被研究用于治療自身免疫性疾病。

1. Celldex公司Varlilumab是一種靶向淋巴細(xì)胞的激活性CD27全人源化單克隆抗體，誘導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)，由于CD27受限表達(dá)和調(diào)節(jié)功能，靶向CD27可能會(huì)導(dǎo)致較少的毒性。目前，Varlilumab處于結(jié)腸直腸癌，轉(zhuǎn)移性黑素瘤，卵巢癌，腎細(xì)胞癌，頭頸鱗狀細(xì)胞癌和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的臨床II期研究。

2. Aduro公司MK-5890是與默克公司共同開(kāi)發(fā)的抗CD27激動(dòng)劑，目前正在開(kāi)展治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的II期臨床試驗(yàn)，評(píng)估pembrolizumab聯(lián)合MK-5890治療接受過(guò)抗PD-L1治療的晚期鱗狀或非鱗狀NSCLC患者的有效性和安全性。