血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，簡稱VEGFR）屬酪氨酸激酶受體超家族，包括 VEGFR-1、VEGFR-2（又稱KDR）和VEGFR-3。其中VEGFR-1主要在造血細胞發(fā)育過程中表達，VEGFR-3可促進淋巴管內皮細胞的生長，VEGFR-2主要在血管內皮細胞和造血干細胞中表達，可介導VEGF調控的細胞信號轉導通路，刺激血管內皮細胞增殖，導致血管生長。已有研究表明，VEGFR-2在多種惡性腫瘤中高度表達，包括卵巢癌、甲狀腺癌 、黑色素瘤和髓母細胞瘤。因此，近十幾年來VEGFR-2成為腫瘤抗血管生成藥物研發(fā)的重要靶點，已有多個藥物上市。
VEGFR-2可與多種VEGF配體（VEGF-A,C,D,E）結合，形成同源二聚體復合物，使其蛋白構象發(fā)生改變，絡氨酸殘基發(fā)生自磷酸化并將信號傳導到下游。
其中，主要的信號通路包括Ras/Raf/MAPK和PI3K/AKT，這些信號通路被激活后會導致激活轉錄因子、干擾細胞周期、促進細胞遷移、維持細胞增殖、抑制細胞凋亡，促進腫瘤發(fā)生和發(fā)展。另一方面，生長中的腫瘤細胞在缺氧狀態(tài)下可激活HIF-1α蛋白，誘導VEGF-A轉錄表達和分泌，與腫瘤細胞周邊血管內皮細胞上的VEGFR-2結合，刺激血管生成反應，導致腫瘤生長。因此，可通過抗體結合VEGF-A或VEGFR-2蛋白，或通過小分子抑制劑抑制VEGFR-2受體激酶活性來抑制VEGFR-2信號傳導，從而獲得治療效果。
VEGFR-2(KDR)小分子抑制劑研發(fā)現(xiàn)狀
由于VEGFR-1、2、3具有相似的結構，與PDGFR, c-kit, CSF1R, FLT3等激酶也有很高的催化區(qū)域同源性，因此VEGFR-2小分子抑制劑一般為多靶點抑制劑，抑制VEGFR-2可減少血管生成，抑制VEGFR-3可減少腫瘤淋巴擴散，抑制PDGFR, c-kit, CSF1R, FLT3可阻斷腫瘤生長的重要信號通路，已有多個VEGFR-2小分子抑制劑藥物獲批上市或處于臨床研究階段：
（1） Pfizer開發(fā)的舒尼替尼（sunitinib），2006年被FDA批準用于治療晚期腎細胞癌（RCC），胃腸間質瘤（GIST），轉移性高分化進展期胰腺神經(jīng)內分泌瘤（pNET）。
（2） AstraZeneca開發(fā)的凡德他尼 (vandetanib)， 2011年由FDA批準用于用于治療不能手術切除或者持續(xù)向身體其他部位擴散的甲狀腺髓樣癌患者。
（3） 勃林格殷格翰開發(fā)的尼達尼布(Ninetdanib），2014年尼達尼布獲FDA批準上市，用于治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者。2019年獲FDA批準用于減緩系統(tǒng)性硬化癥相關間質性肺?。⊿Sc-ILD）患者。2020年被FDA批準用于慢性纖維化間質性肺?。≒F-ILD）。
（4） Eisai開發(fā)的樂伐替尼（Lenvatinib）是一種針對血管內皮生長因子受體VEGFR-2、VEGFR-3的多靶點激酶抑制劑，包括FGFR1、2、3、4，PDGFRα和RET。2015年被FDA批準用于甲狀腺癌，2016年批準用于晚期腎細胞癌，2018年批準用于作為治療無法切除的肝細胞癌（HCC）一線療法。
VEGFR-2（KDR)小分子抑制劑細胞篩選模型
TEL-KDR/BaF3 CBP73305
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