自身免疫疾病潛力靶點——IL-5藥篩細(xì)胞模型

時間：2023-3-3閱讀：1470

白細(xì)胞介素5 (IL-5)是Th2（2型炎癥因子）細(xì)胞因子成員，由115個氨基酸組成，是二硫鍵連接的二聚體糖蛋白。IL-5目前被認(rèn)為是Th2通路的關(guān)鍵驅(qū)動因子之一，在自身免疫疾病中扮演重要角色。

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IL-5受體由特異性α鏈（IL-5Rα）和非特異性β鏈組成。當(dāng)IL-5與IL-5Rα相結(jié)合后，會結(jié)合βc形成IL-5/IL-5Rα/βc復(fù)合物，激活細(xì)內(nèi)JAK2酪氨酸激酶，進(jìn)而激活轉(zhuǎn)錄激活因子STAT1，3和5，使許多參與嗜酸性粒細(xì)胞增殖活化的基因的轉(zhuǎn)錄。JAK2和β鏈結(jié)合的JAK1能同時激活Raf-1和NF-kB信號通路，影響嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡過程。被IL-5激活的信號通路還包括磷酸肌醇3激酶（PI3K）和絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）兩條信號通路，可介導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞的招募，成熟，分化和增殖。

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IL-5生物學(xué)功能主要包括

促進(jìn)B細(xì)胞分化作用，激活B細(xì)胞成為免疫球蛋白產(chǎn)生細(xì)胞；

促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的增殖、分化、遷移、活化和存活；

促進(jìn)嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺和白三烯等炎癥介質(zhì)，從而提高嗜堿性粒細(xì)胞活性；

促進(jìn)IgA合成；

協(xié)同ConA或IL-2誘導(dǎo)胸腺中殺傷性T細(xì)胞前體（CTPp）分化為CTL。

IL-5藥物研發(fā)現(xiàn)狀

IL-5類藥物的設(shè)計根據(jù)其原理，大體分為靶向IL-5和靶向IL-5受體的兩大類。現(xiàn)上市的IL-5類藥物有三個，Reslizumab, Benralizumab和Mepolizumab（美泊利單抗），其中Reslizumab和Mepolizumab為選擇性IL-5抗體，Benralizumab是IL-5Rα選擇性抗體。其中最重要的Mepolizumab于2015年獲批上市，是第一個人源化靶向IL-5的單克隆抗體，主要通過與IL-5結(jié)合，阻斷IL-5與嗜酸性粒細(xì)胞表面受體結(jié)合，降低嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，現(xiàn)有適應(yīng)癥包括：高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征（HES）、慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉(CRSwNP)、嗜酸粒細(xì)胞性肉芽腫性多血管炎（EGPA）。

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由于嗜酸粒細(xì)胞是一種終末分化的粒細(xì)胞，是免疫系統(tǒng)的一部分。當(dāng)受到體內(nèi)、外界相關(guān)因素刺激時，嗜酸粒細(xì)胞會與多種炎癥細(xì)胞發(fā)生相互作用，通過產(chǎn)生多種促炎介質(zhì)參與免疫反應(yīng)。所以不僅是HES、CRSwNP、EGPA，嗜酸粒細(xì)胞還與多種自身免疫疾病的發(fā)生相關(guān)，臨床上有很多嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)疾病都存在治療需求，特別是嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)的哮喘疾病，因此開發(fā)針對不同適應(yīng)癥的IL-5藥物具有很高的潛力。

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