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心衰治療靶點(diǎn):BNP/NPR1

時間:2023-8-1閱讀:2799
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Background

利鈉肽家族是一組結(jié)構(gòu)相似但來源不同的肽類,其結(jié)構(gòu)中有一個17個氨基酸組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)為家族成員共同特征。其中B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide, BNP,BNP),是利鈉肽家族中的重要成員,在心力衰竭時被激活,起到保護(hù)心臟的重要作用。當(dāng)心肌細(xì)胞受到壓力/牽拉刺激后,心室容積擴(kuò)大、壓力負(fù)荷增加時,心肌細(xì)胞會分泌一種含134個氨基酸的B型利鈉肽原前體(pre-proBNP),隨后蛋白酶會切掉N端26個氨基酸的信號肽變成含有108個氨基酸的B型利鈉肽原(proBNP),proBNP在弗林蛋白酶作用下裂解為一個N端含有76個氨基酸的NT-proBNP和一個含有32個氨基酸的成熟BNP多肽。BNP和NT-proBNP主要由心室肌產(chǎn)生并分泌入血,心房肌也可產(chǎn)生一定量的BNP/NT-proBNP。BNP具有生理活性,半衰期較短約20分鐘,而NT-proBNP無生理活性,半衰期較長,約120分鐘。

BNP在人體的清除方式有3種:

(1)通過與膜受體NPR3(也被稱作NPR-C,一種利鈉肽特異性清除受體)結(jié)合,在細(xì)胞內(nèi)被分解成無活性的肽段;

(2)通過腦啡肽酶進(jìn)行清除;

(3)少部分經(jīng)過腎臟代謝清除。

 

圖片1.png


 

BNP功能

 

BNP最初是在1988年從豬腦中分離,所以也被稱為腦利鈉肽。利鈉肽調(diào)節(jié)心血管穩(wěn)態(tài)主要通過3種受體:2種為鳥苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)受體,稱為利鈉肽受體1(NPR1)和利鈉肽受體2(NPR2)。利鈉肽受體3(NPR3)是細(xì)胞表面非鳥苷酸環(huán)化酶受體。

 

圖片2.png

 

BNP主要通過心與NPR1作用發(fā)揮生理作用,激活下游鳥苷酸環(huán)化酶,增加環(huán)鳥苷磷酸(cGMP)水平,產(chǎn)生以下作用:利鈉、利尿、舒張血管、降低血壓、減輕心臟前負(fù)荷、對抗心肌纖維化、抑制心肌細(xì)胞肥大、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)活性、抗炎和調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌,在維持機(jī)體水鹽平衡、保護(hù)心臟、穩(wěn)定血壓、保護(hù)心血管及腎臟等器官功能中具有重要意義。

 

圖片3.png



 

 

rhBNP作用機(jī)制

 

 

1

均衡地擴(kuò)張動脈和靜脈,迅速降低右房壓、肺毛細(xì)血管鍥壓和體循環(huán)阻力,提高心臟指數(shù)和心搏指數(shù),但心率不受影響,從而迅速糾正紊亂的血流動力學(xué);

2

利鈉排尿;

3

抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的過度激活;

4

逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu),起到心肌保護(hù)作用。

 

BNP/NPR1靶點(diǎn)藥物研發(fā)現(xiàn)狀

 

BNP/NPR1靶點(diǎn)藥物目前主要是重組人腦利鈉肽(rhBNP)類激動劑藥物,它是利用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的人腦利鈉肽或其類似物,與內(nèi)源性BNP具有相同或更好的生物活性,目前已有3種藥物上市。1999年,第一種NPR1激動劑Carperitide(卡培立肽)在日本上市,是最早用于急性心衰的多肽類藥物;2001年FDA批準(zhǔn)重組人腦利鈉肽類藥物奈西利肽上市,用于治療急性心衰;2005年,我國擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的I類新藥——重組人腦利鈉肽(心活素)上市。

圖片4.png 

rhBNP類藥物在多項臨床研究表明了其在心衰治療中的價值,但其半衰期較短,只有約20分鐘,在體內(nèi)會很快受到腦啡肽酶水解和NPR3受體結(jié)合清除,且必須靜脈用藥,限制其廣泛的應(yīng)用,值得進(jìn)一步研究和創(chuàng)新。除了已上市的3種藥物,目前還有多種BNP/NPR1靶點(diǎn)藥物處于臨床研究階段:

圖片5.png 

BNP/NPR1靶點(diǎn)藥物細(xì)胞篩選模型

針對BNP/NPR1靶點(diǎn)藥物開發(fā)和研究的需求,科佰生物開發(fā)了BNP/NPR1 Effector Reporter Cell藥篩細(xì)胞模型。部分?jǐn)?shù)據(jù)展示如下:

 

BNP/NPR1 Effector Reporter Cell CBP74198 

圖片6.png

Figure 1. Dose Response of Recombinant hBNP in NPR1 Effector Reporter Cells (C4).


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