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阿爾茨海默病的血液生物標志物作為診斷和臨床受試者篩選工具變得越來越重要，其中p-tau217被認為是對AD相關病理變化最敏感性和特異性的指標之一，本研究比較了兩種市售血漿p-tau217測定法（ALZpath p-tau217+和Janssen p-tau217+）在294名個體中的橫斷面表現(xiàn)，評估了與淀粉樣蛋白PET和tau PET的相關性，以及對用于鑒定AD病理學的準確性。結果表明兩種血漿p-tau217測定均與淀粉樣蛋白和tau PET密切相關。此外，兩種方法均可通過病理鑒別AD患者與其他神經(jīng)退行性疾病患者。

研究背景

使用腦脊液（CSF）和正電子發(fā)射斷層掃描（PET）對淀粉樣蛋白和tau病理的檢測是阿爾茨海默病（AD）常規(guī)的檢測方法。最近出現(xiàn)的基于血液的AD生物標志物有望通過提供大腦中淀粉樣蛋白和tau蛋白病理性信息來進行AD的診斷。在AD疾病改良療法時代的來臨之際，需要使用生物標志物來確定淀粉樣蛋白病理學的存在，以確定個體是否有資格接受抗淀粉樣蛋白治療。此外，血漿生物標志物可能有助于識別tau病理學。由于抗淀粉樣蛋白療法在患有晚期疾病的患者中可能不太有效，正如最近的二期和三期多納單抗試驗所證明的那樣，淀粉樣蛋白陽性患者可借助血漿生物標志物進行tau負荷分層。

磷酸化tau217（p-tau217）已成為AD最有前景的血液生物標志物之一，這是基于其診斷性能，與淀粉樣蛋白和tau病理學的強相關性，以及與頭對頭研究中已建立的CSF生物標志物等效性的基礎。然而，靶向tau蛋白Thr217磷酸化的生物標志物測定可能因其組成（靶向多個或單個磷酸化位點的抗體）而不同，可能導致與病理學的不同關聯(lián)。因此，有必要建立它們與AD的核心生物標志物及其診斷性能的聯(lián)系。本研究旨在比較兩種在靶特異性不同的市售血漿p-tau217免疫測定法：ALZpath的測定法，靶向單個磷酸化位點（具有較小的p-tau181和p-tau231交叉反應性），和楊森的p-tau217+測定法（p-tau217+，另外靶向p-tau212和p-tau214），在臨床癥狀診斷評估，淀粉樣蛋白和tau PET評估的個體中。

實驗方法

研究參與者

這項研究依賴于從衰老和癡呆轉(zhuǎn)化生物標志物（TRIAD）隊列中提取的樣本。這項回顧性研究特別包括294名接受淀粉樣蛋白和tau PET成像的參與者，并提供了用于測量血漿p-tau217測定（ALZpath和Janssen）的橫截面血漿樣本。

血漿和CSF p-tau217測定

血漿p-tau217+Janssen是使用Janssen開發(fā)的Simoa®測定法測量的， CSF和血漿ALZpath p-tau217濃度是在哥德堡大學產(chǎn)生的（Simoa®）。

大腦成像

使用[18F]AZD4694和[18F]MK6240分別在注射后40-70分鐘和90-110分鐘對淀粉樣蛋白和tau病理進行PET掃描。分別使用小腦灰質(zhì)和小腦下灰質(zhì)作為Aβ和tau PET標準化攝取值比（SUVR）計算的參考區(qū)域。根據(jù)tau PET異常的圖譜，參與者也被分為基于PET的Braak階段。

實驗結果

我們使用這兩種測定方法評估了年輕人、認知未受損（CU）淀粉樣蛋白陰性老年人、CU淀粉樣蛋白陽性老年人、MCI淀粉樣蛋白陽性個體和AD癡呆淀粉樣蛋白陽性個體，以及MCI淀粉樣蛋白陰性個體和非AD神經(jīng)退行性疾病個體的血漿p-tau217濃度。兩種測定的血漿p-tau217濃度均隨臨床疾病嚴重程度而升高（圖1A）。

淀粉樣蛋白陰性的MCI患者和非AD神經(jīng)退行性疾病患者的血漿p-tau217濃度較低，這兩種測定方法都顯示出對AD病理變化的高度特異性。接下來，我們評估了AD連續(xù)體中血漿p-tau217測定濃度與PET結果的關系（圖1B）。兩種測定都顯示出與淀粉樣蛋白PET 非常強且同樣良好的相關性（ALZpath：r=0.73，P<0.0001，95%CI=0.67–0.78；P-tau217+Janssen:r=0.71，P<.0001，95%CI=0.64–0.76）。

Voxelwise分析還揭示了使用兩種測定法測量的血漿p-tau217與淀粉樣蛋白PET之間相似的關聯(lián)（圖1C）。

隨后我們評估了血漿p-tau217測定與tau PET的關系，在內(nèi)側顳葉和新皮質(zhì)ROI中測量（圖1D）。兩種測定均與tau PET 具有很強的相關性（ALZpath:r=0.67，P<0.0001，95%CI=0.59–0.74；P-tau217+ Janssen：r=0.67，P<0.0001，95%CI=0.79–0.73）（圖1E和F）。

隨后，我們評估了兩種血漿生物標志物測定的相互關系。圖2A顯示了z-scored的p-tau217 ALZ濃度相對于p-tau217+楊森濃度的散點圖。我們觀察到兩種血漿p-tau217測定之間存在很強的相關性（r=0.85，p<0.0001，95%CI=0.79–0.88）。

如圖2B所示。與兩種血漿生物標志物的平均值接近0時相比，在較高濃度下，兩種血漿p-tau217在測量方法之間一致性較差。

我們隨后評估了兩種p-tau217測定的個體水平一致性（圖2C）。92%的病例的血漿p-tau217測定結果一致，8%的病例的結果不一致。

接下來，我們評估了血漿生物標志物在認知未受損個體和癡呆癥專家評估的認知受損個體中識別淀粉樣蛋白和tau PET陽性的性能（圖3A和B）。兩種血漿p-tau217測定在識別所有個體的淀粉樣蛋白方面也表現(xiàn)出優(yōu)異的性能（ALZpath: AUROC=0.92，95%CI=0.89–0.95；p-tau217+ Janssen：AUROC=0.92，95%CI=0.89-0.95）。此外，這兩種檢測方法在識別認知受損個體的生物AD方面都具有良好的性能（ALZpath: AUC=0.91，95%CI=0.86–0.96；p-tau217+ Janssen：AUC=0.92，95%CI=0.88–0.96）。

我們還觀察到，根據(jù)使用基于PET的Braak分期測量的AD嚴重程度，兩種血漿p-tau217測定都產(chǎn)生了增加的值（ALZpath:F=64.98，p<0.0001；p-tau217+Janssen:F=75.63，p<0.001，圖3C），在III期出現(xiàn)了更急劇的增加。

最后，我們測試了兩種血漿測定追蹤使用tau-PET測量的縱向疾病進展的能力。我們觀察到，兩種血漿p-tau217測定顯示出與新皮層中的年度tau-PET變化相似的相關性（ALZpath：r=0.16，p=0.077，95%CI=?0.04至0.35，S=3.69，Spearman相關性；p-tau217+ Janssen：r=0.25，p=0.0054，95%CI=0.03至0.43，S=7.53，Spearman相關性；圖3D和E）。

結論

這項研究比較了兩種商業(yè)上可獲得的血漿p-tau217測定法，評估了它們與淀粉樣蛋白PET和tau PET的關系，以及它們對AD的診斷性能。這兩種測定法與新皮質(zhì)淀粉樣蛋白的PET有相似且強烈的相關性。此外，兩種血漿測定對無癥狀個體的淀粉樣蛋白PET陽性以及認知受損個體的淀粉狀蛋白PET和tau PET陽性具有基本相同的診斷性能。研究觀察到，在有癥狀的AD患者中，p-tau217+Janssen測定與皮質(zhì)tau PET的相關性略強于p-tau217 ALZpath?？傊?，研究提供了證據(jù)，證明兩種新的血漿p-tau217商品化測定法對AD具有高診斷性能。