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摘要：本應用簡報展示了基于質量源于設計 (QbD) 原則分離氨氯地平及其已知 EP 雜質的 UHPLC 方法。第二步，將該方法轉換并轉移到 HPLC 系統(tǒng)中。利用安 捷倫儀器控制框架 (ICF) 作為接口，通過 Waters Empower 3 色譜數(shù)據(jù)處理系統(tǒng) (CDS) 控制 Agilent 1290 Infinity II 液相色譜儀。系統(tǒng)集成了 Fusion QbD (S-Matrix Corp, Eureka, CA) 軟件，以實現(xiàn)基于 QbD 的方法開發(fā)過程。 使用免費方法轉換工具將 UHPLC 條件下在亞 2 µm 色譜柱上開發(fā)的方法轉移 至利用 HPLC 系統(tǒng)的常規(guī) QA/QC 工作流程。在進一步優(yōu)化和評估過程中，使 用 Agilent 1290 Infinity II 方法開發(fā)系統(tǒng)上的安捷倫智能系統(tǒng)模擬技術 (ISET) 對 目標 HPLC 系統(tǒng)的性能特點進行模擬。在轉移至目標系統(tǒng)后，滿足所有關鍵 方法屬性 (CMA)，并對重現(xiàn)性進行了驗證。

 

 前言 ：滿足 ICH Q8 (R2) 和 ICH Q2 (R2) 指導原 則的基于質量源于設計 (QbD) 的方法 開發(fā)及方法驗證越來越受到制藥分析 研發(fā)領域的關注2 。在不同色譜柱固定 相的篩選過程中，在較短的亞 2 µm 色 譜柱上使用 UHPLC 方法可顯著提高柱 效。然而，開發(fā)完成后需要將終方 法轉移至 QA/QC 部門，而該部門中的 大部分液相色譜系統(tǒng)為傳統(tǒng) HPLC 系 統(tǒng)。在不影響關鍵方法屬性 (CMA) 的 前提下從 UHPLC 向 HPLC 進行方法轉 移是一個具有挑戰(zhàn)性的過程2 。由于 系統(tǒng)延遲體積和梯度混合精度存在差 異，因此即使在 UHPLC 系統(tǒng)中采用傳 統(tǒng) HPLC 色譜柱開發(fā)的方法，在轉移 至 HPLC 系統(tǒng)后仍無法確保性能* 相同。為克服這些問題，安捷倫開發(fā) 出安捷倫智能系統(tǒng)模擬技術 (ISET)， 以模擬常用目標系統(tǒng)的特性3 。 本應用簡報展示了作為基于 QbD 的穩(wěn) 定方法開發(fā)過程的通用 UHPLC 解決方 案的 Agilent 1290 Infinity II 液相色譜儀 的使用，以及第三方 QbD 軟件 (Fusion QbD) 與 Waters Empower 3 CDS 控制下 的 1290 Infinity II 液相色譜儀的使用。 后，還展示了安捷倫 ISET 如何模擬 QA/QC 環(huán)境下常用的處于第三方軟件 控制下的不同目標液相色譜系統(tǒng)的性 能特點。

 

 實驗部分 ：儀器 利用 Agilent 1290 Infinity II 液相色譜方 法開發(fā)系統(tǒng)進行方法開發(fā)。1290 Infinity II 方法開發(fā)解決方案的各個模塊和組 件包括： • Agilent 1290 Infinity 閥驅動 (G1170A) 和 12 位/13 通溶劑選 擇閥 (G4235A) • Agilent 1290 Infinity II 高速泵 (G7120A) • Agilent 1290 Infinity II Multisampler (G7167B)，保持在 4 °C • Agilent 1290 Infinity II 高容量柱溫 箱 (G7116B)，配備 8 位/18 通色 譜柱選擇閥 (5067-4233) • Agilent 1290 Infinity II 二極管陣列 檢測器 (G7117B) 

 

 所有 Agilent 1290 Infinity II 模塊的低固件要求為：B、C 和 D.06.70。利用 Agilent 1260 Infinity 液相色譜儀對 轉移后方法的重現(xiàn)性進行驗證。1260 Infinity 液相色譜儀的各個模塊包括： • Agilent 1260 Infinity 二元泵 (G1312B) • Agilent 1260 Infinity 自動進樣器 (G1367E) • Agilent 1260 Infinity 柱溫箱 (G1316A) • Agilent 1260 Infinity 二極管陣列 檢測器 (G4212B)

 

軟件 • Fusion QbD 自動化液相色譜方法 開發(fā)軟件 (S-Matrix Corp, Eureka, CA)（版本：9.7.1，Build 458） • Waters Empower 軟件（版本 3 build 3471），配備系統(tǒng)適用性測 試包 • 沃特世儀器控制軟件 (ICS) 2.1 HF1 包括安捷倫 ICF 和驅動程序 包 (A.02.03 DU1 HF2) • ISET 4（驅動程序版本 A.02.11）

 

試劑與樣品 所有溶劑均為 HPLC 級 (RCI Labscan Ltd, Thailand)。苯磺酸氨氯地平 (API) 標準品以及已知的 EP 雜質 A、B、D、 E、F 和 G 購自印度 Anant Pharmaceuticals Pvt Ltd。在整個實驗中，按照歐洲藥 典 (EP) 規(guī)定的苯磺酸氨氯地平樣品前 處理方案進行操作，其中在 API 中加 入已知雜質4 。 工作流程 方法開發(fā)工作流程以篩選過程作為起 始，通過篩選七種短亞 2 µm 色譜柱組 合兩種有機溶劑和七種不同 pH 值水 相溶劑的液相，確定苯磺酸氨氯地平 標準品和雜質分析的佳色譜分離條 件。使用在 Empower 3 控制下的 1290 Infinity II 液相色譜方法開發(fā)系統(tǒng)和 Fusion QbD 軟件，進行該色譜柱固定 相的篩選實驗（圖 2）。對于初始篩選 階段發(fā)現(xiàn)的佳色譜條件（滿足篩選 階段的分析目標概況 (ATP) 要求），通 過多變量統(tǒng)計實驗根據(jù) QbD 原理創(chuàng)建 設計空間來進一步完整優(yōu)化，從而形 成穩(wěn)定的 UHPLC 方法（滿足優(yōu)化階段 的 ATP 要求）。 第二步，將該 UHPLC 方法轉移至填料 粒徑不同的兩根 HPLC 色譜柱上。為 了模擬目標系統(tǒng)的性能特點，Agilent 1290 Infinity II UHPLC 在啟用 ISET 工 具后，即在模擬模式下運行。模擬 Agilent 1260 Infinity 系統(tǒng)的梯度混合行 為和自動進樣器延遲體積。 將 Agilent 1290 Infinity II 液相色譜儀在 模擬模式下的性能結果與目標系統(tǒng)的 結果進行比較。確定系統(tǒng)適用性雜 質（雜質 B 和 G）和 API 的保留時間 (RT)、峰面積和分離度的重現(xiàn)性

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結論 利用安捷倫儀器控制框架 (ICF) 軟件作 為接口，通過 Waters Empower 3 色譜 數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、Waters ICS 和 Fusion QbD 軟件控制 Agilent 1290 Infinity II 液相色譜儀，可開發(fā)出快速而穩(wěn)定的 UHPLC 方法。根據(jù) QbD 原理，在優(yōu)化 后生成設計空間。根據(jù)可接受標準對 五點設計空間進行驗證，結果表明空 間滿足所有標準。CMA 的預測值與實 驗值相符。方法滿足系統(tǒng)適用性要求 （雜質 B 和 G 的分離度 > 2），且所有色 譜峰在 3.7 分鐘的梯度時間內均達到了 基線分離。終 UHPLC 方法具有重現(xiàn) 性（API 和雜質 G 峰面積 RSD < 0.5） 與穩(wěn)定性。 使用安捷倫 ISET 技術實現(xiàn)了從 Agilent 1290 Infinity II UHPLC 系統(tǒng)到 Agilent 1260 Infinity 系統(tǒng)的無縫方法轉換。該方法 可適應目標系統(tǒng)的壓力限值。對模擬 模式下的結果與目標系統(tǒng)的結果進 行了比較。結果證明，將 Agilent 1290 Infinity II 液相色譜儀、ISET、ICF 以及 第三方 CDS 和 Fusion QbD 相結合，可 實現(xiàn)方法開發(fā)、QbD 原理和方法轉移。