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Coflore ACR——打破連續(xù)流反應(yīng)的“難鹽之隱”
【 Cambridge案例】Coflore ACR——打破連續(xù)流反應(yīng)的“難鹽之隱”
背景介紹
流動(dòng)化學(xué)技術(shù)作為一項(xiàng)新興技術(shù)，在實(shí)驗(yàn)研究和工業(yè)生產(chǎn)中都受到了越來越廣泛的關(guān)注和應(yīng)用。相較于傳統(tǒng)間歇式釜氏反應(yīng)，連續(xù)流反應(yīng)具有傳質(zhì)、傳熱效率高的優(yōu)勢，能以快于釜氏反應(yīng)的速度、安全于釜氏反應(yīng)的溫度得到目標(biāo)化合物。另外對于生成不穩(wěn)定中間體、敏感中間體的反應(yīng)而言，連續(xù)流反應(yīng)即刻生成即刻反應(yīng)，可以大大降低反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)性并提升反應(yīng)產(chǎn)率。但對于連續(xù)流反應(yīng)，尤其是多段連續(xù)流反應(yīng)而言，固體的形成一直是個(gè)大問題。在已有的標(biāo)準(zhǔn)化的微反應(yīng)器中，反應(yīng)產(chǎn)生的固體顆粒極易在背壓閥處和反應(yīng)管路的轉(zhuǎn)角處堆積并終導(dǎo)致管路堵塞。雖然現(xiàn)在已有一些解決辦法（提前通入輔助溶劑、超聲波抑制固體顆粒的形成、針對特定反應(yīng)設(shè)計(jì)專一性的反應(yīng)器等），但這些辦法的普適性都不強(qiáng)，應(yīng)用范圍都不廣、沒有辦法做到標(biāo)準(zhǔn)化。為解決這一難題，AM Technology公司研發(fā)出了Coflore機(jī)械攪拌流動(dòng)反應(yīng)器（Coflore ACR），并與劍橋大學(xué)的Steven V. Ley教授課題組合作對成鹽反應(yīng)這一常用的產(chǎn)生固體的反應(yīng)應(yīng)用于連續(xù)流反應(yīng)的可行性探討和研究。
Coflore ACR概況
Coflore機(jī)械攪拌流動(dòng)反應(yīng)器（圖1 a）是基于連續(xù)攪拌反應(yīng)器系統(tǒng)（CSTR）原理設(shè)計(jì)出來的。其反應(yīng)砌塊由（表1 b、c）由后置板、中心反應(yīng)板和前置板組成。后置板中配置有換熱層，用于調(diào)控反應(yīng)溫度；中心反應(yīng)板由反應(yīng)腔、連接通道、攪拌器組成，是反應(yīng)器的核心部分；前置板有一系列有一系列的精密切割孔，針對不同反應(yīng)可以選擇硼硅酸鹽板或金屬板覆蓋切割孔，在入料口不夠的情況下，也可以選擇注射端口代替覆蓋板。對應(yīng)不同的反應(yīng)類型，該反應(yīng)器共設(shè)計(jì)了四種類型的攪拌器（圖 2）：哈氏合金攪拌器（a）、可快速剪切粉碎的攪拌器（b）、可裝載催化劑的攪拌器（c）、體積可調(diào)的攪拌器（d）。攪拌器的振動(dòng)頻率可調(diào)節(jié)范圍為0.1-10 Hz，所有連接處均用PTFE（聚四氟乙烯）材質(zhì)的墊圈密封，大工作背壓為10bar，工作溫度區(qū)間可低至-40°，高達(dá)140
圖1 Coflore機(jī)械攪拌流動(dòng)反應(yīng)器 圖2攪拌器的類型
相較于普通的CSTR，Coflore機(jī)械攪拌流動(dòng)反應(yīng)器沒有采用傳統(tǒng)的旋轉(zhuǎn)攪拌器，而是在反應(yīng)塊內(nèi)安裝橫向振搖電機(jī)進(jìn)行機(jī)械攪拌。這樣做有主要有三個(gè)好處：1.不需要混合擋板而避免了因物料密度差異而分散不均勻；2.不需要傳動(dòng)軸從而保證了反應(yīng)體系能更好的被密閉；3.因反應(yīng)器設(shè)計(jì)簡潔而避免了固體堆積形成死體積。
應(yīng)用實(shí)例
N-碘代*啉qing dian suan鹽可以由*啉與碘單質(zhì)反應(yīng)制得，該鹽是一種良好的親電試劑。由于該反應(yīng)原料易得，且能迅速的從反應(yīng)液中結(jié)晶以形成帶有固體懸濁液，故作者將該反應(yīng)作為Coflore ACR 的應(yīng)用反應(yīng)。在傳統(tǒng)的釜氏反應(yīng)中，將純的*啉加入碘單質(zhì)的甲醇懸濁液溶液（0.25 M）中，攪拌一小時(shí)，即可以90%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。在連續(xù)流反應(yīng)中，作者將該反應(yīng)應(yīng)用于圖3所示的裝置中，考慮到點(diǎn)在甲醇中溶解性的問題，故筆者以0.1 M的碘單質(zhì)的甲醇溶液作為一相，以0.1 M的*啉的甲醇溶液作為一相，以X: A=1.5: 1.5泵入ACR反應(yīng)器，結(jié)果固體析出速度緩慢。作者考慮效果差的原因是由于反應(yīng)液混合后的濃度為0.05 M遠(yuǎn)低于釜氏反應(yīng)的0.25 M的濃度，導(dǎo)致結(jié)晶緩慢。故考慮將*啉相的濃度盡可能加大，同時(shí)流速加快，以獲得盡可能更大濃度的反應(yīng)液。終經(jīng)過一系列的優(yōu)化，終以X: A=0.6: 6.0的流速比，1.0 M的*啉的甲醇溶液作為一相，0.1 M的碘單質(zhì)的甲醇溶液作為一相，利用圖3的裝置在7 h內(nèi)得到了65.5 g目標(biāo)產(chǎn)物，收率為71%。
圖3 文中所設(shè)計(jì)的反應(yīng)器
盡管能以不錯(cuò)的收率能得到目標(biāo)產(chǎn)物，較之于傳統(tǒng)釜氏反應(yīng)，連續(xù)流反應(yīng)的分離收率依舊低了近20%，作者經(jīng)過實(shí)驗(yàn)分析得出的結(jié)論是：連續(xù)流反應(yīng)的反應(yīng)液濃度依舊較低，部分產(chǎn)物溶于甲醇過濾損失（在0.1M濃度條件下，產(chǎn)物在甲醇中的析出回收率僅為77%，同濃度釜氏反應(yīng)產(chǎn)率也僅為73%）。由此，作者對以產(chǎn)物對反應(yīng)溶劑進(jìn)行了一系列篩選（圖4），發(fā)現(xiàn)在0.1 M的濃度條件下，正己烷與二氯甲烷的混合溶劑中，產(chǎn)物的析出回收率較高，基本都在80%以上，高可達(dá)98.2%。在綜合原料在反應(yīng)液中的溶解性之后，作者以圖5之條件，在9 h內(nèi)得到了208 g目標(biāo)產(chǎn)物，收率高達(dá)94%，且較之于釜氏反應(yīng)，該路徑需要的人工操作更加簡單。
圖4： (a) 反應(yīng)器（攪拌子工作），懸浮物分布均勻；
(b) 反應(yīng)器（攪拌子停止），固體沉降析出。
圖4反應(yīng)溶劑的篩選
圖5 反應(yīng)的工藝條件
總結(jié)
1作者以簡單易得的碘和*啉作為原料，成功在連續(xù)流微反應(yīng)器上實(shí)現(xiàn)了N-碘代*啉qing dian suan鹽更、更方便的合成。
2 鹽形成反應(yīng)是許多原料藥制備過程中常見的一種反應(yīng)。本文證明了這種反應(yīng)在連續(xù)流反應(yīng)中應(yīng)用的潛力。
3 Coflore ACR為成鹽反應(yīng)等生成固體的反應(yīng)實(shí)現(xiàn)連續(xù)流反應(yīng)提供了一個(gè)行之有效的、適用范圍更廣的方法。在今后的應(yīng)用中具應(yīng)用價(jià)值和潛力。
參考文獻(xiàn)：Org. Process Res. Dev., 2011, 15 (3), 693–697（Doi: 10.1021/op2000223）
深圳市一正科技有限公司，作為荷蘭Chemtrix公司（微通道反應(yīng)器）、英國AM公司（連續(xù)攪拌多級(jí)反應(yīng)器、催化加氫系統(tǒng)）、英國NiTech公司（連續(xù)結(jié)晶儀、連續(xù)合成儀）在中國區(qū)的代理商和技術(shù)服務(wù)商，為廣大高校和企業(yè)提供連續(xù)合成、在線萃取、連續(xù)結(jié)晶、在線過濾干燥、在線分析等整套連續(xù)工藝解決方案。
公司與復(fù)旦大學(xué)、南京大學(xué)、中山大學(xué)、華東理工大學(xué)、南京工業(yè)大學(xué)、浙江工業(yè)大學(xué)、河北工業(yè)大學(xué)等高校研究機(jī)構(gòu)合作成立微通道連續(xù)流化學(xué)聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，致力于推動(dòng)連續(xù)流工藝在有機(jī)合成、精細(xì)化工、制藥行業(yè)、能源材料、食品飲料等領(lǐng)域的應(yīng)用，合作實(shí)驗(yàn)室可以為客戶的傳統(tǒng)間歇釜式工藝在連續(xù)流工藝上的轉(zhuǎn)變提供工藝驗(yàn)證、連續(xù)流工藝開發(fā)工作，促進(jìn)制藥及精細(xì)化工企業(yè)由傳統(tǒng)間歇工藝向綠色、安全、快速、經(jīng)濟(jì)的連續(xù)工藝轉(zhuǎn)變。
公司與荷蘭Chemtrix B.V.在浙江臺(tái)州、江蘇南京合作組建了連續(xù)流微通道工業(yè)化應(yīng)用技術(shù)中心（以下簡稱“工業(yè)化技術(shù)中心”），旨在打造集連續(xù)流微通道工藝開發(fā)、中試試驗(yàn)、工業(yè)化驗(yàn)證、技術(shù)交流的綜合性連續(xù)流微通道應(yīng)用技術(shù)服務(wù)中心，以為廣大生物醫(yī)藥企業(yè)、化工類企業(yè)提供專業(yè)、完善的智能化連續(xù)流工藝整套系統(tǒng)解決方案及技術(shù)服務(wù)方案。