摘要：研究團隊將蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、脂質(zhì)組學(xué)、翻譯后修飾與基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析結(jié)合起來，對高級別膠質(zhì)瘤進行了全面分析。
膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）及其他高級別的星形細胞瘤是最為常見且致命的腦部腫瘤，盡管經(jīng)過了幾十年的基因組分析，其5年生存率仍徘徊在5%以下。
近日，由圣路易斯華盛頓大學(xué)、太平洋西北國家實驗室等機構(gòu)領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊將蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、脂質(zhì)組學(xué)、翻譯后修飾與基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析結(jié)合起來，對高級別膠質(zhì)瘤進行了全面分析，以揭示驅(qū)動癌癥的多尺度調(diào)控相互作用。
這篇題為“Multi-scale signaling and tumor evolution in high-grade gliomas"的論文于7月8日發(fā)表在《Cancer Cell》雜志上。
圖1 高級別膠質(zhì)瘤的多尺度信號傳導(dǎo)與腫瘤演變
研究團隊此次以兩種膠質(zhì)瘤為對象，研究了腫瘤進展和復(fù)發(fā)的分子特征。這兩種膠質(zhì)瘤分別為IDH野生型的膠質(zhì)母細胞瘤和IDH突變型的4級星形細胞瘤。IDH基因編碼異檸檬酸脫氫酶，參與細胞代謝。
他們采集了200例患者的樣本，并提取了當前分子分析可獲得的幾乎所有信息，如DNA測序、甲基化狀態(tài)、RNA表達、蛋白質(zhì)組圖譜和代謝狀態(tài)。通過計算分析，他們探索了膠質(zhì)瘤在不同生物學(xué)背景下的分子特征，比如是否存在特定突變或腫瘤進展情況。
這項研究的優(yōu)勢之一是其中53個樣本是縱向的，這意味著研究人員可以將同一患者的原發(fā)腫瘤樣本和復(fù)發(fā)后采集的樣本進行配對。這種分析可幫助他們觀察腫瘤在真實世界中的演化。
結(jié)果表明，腫瘤的演化使得惡性細胞下調(diào)了細胞周期和DNA修復(fù)機制相關(guān)基因的表達。對腫瘤微環(huán)境的分析也顯示了復(fù)發(fā)腫瘤的差異，負責(zé)特化功能的細胞類型（比如組成血管的細胞）的貢獻不同。研究還精確描述了與復(fù)發(fā)疾病相關(guān)的遺傳和表觀遺傳事件。
圖2 研究對象、技術(shù)平臺和檢測概述
除此之外，深入分析還有助于全面描述其他過程在腫瘤進展和復(fù)發(fā)中的作用，包括反式效應(yīng)（基因作用于遠端的分子）以及蛋白質(zhì)翻譯后修飾，比如糖基化（破壞正常的蛋白質(zhì)相互作用）和磷酸化（讓蛋白質(zhì)激活或失活）。
有意思的是，許多復(fù)發(fā)腫瘤具有共同的分子特征。這些相似的特征為今后的研究提供了線索，其中一些有望成為預(yù)防膠質(zhì)瘤患者疾病復(fù)發(fā)的臨床靶點。
具體來說，研究人員在膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)了13個高度改變的驅(qū)動基因，并強調(diào)了PTPN11在IDH突變型4級星形細胞瘤中的核心作用。他們發(fā)現(xiàn)，60%以上的4級星形細胞瘤通過PTPN11突變或PTPN11磷酸化改變，形成了以PTPN11為中心的信號傳導(dǎo)樞紐，表明PTPN11上不同的磷酸化位點具有不同的調(diào)控作用。
總的來說，這項研究鑒定出攜帶不同驅(qū)動基因突變的腫瘤的共同特征，凸顯了促進腫瘤的信號傳導(dǎo)事件的復(fù)雜性。研究人員認為，對共同調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的鑒定有望為治療干預(yù)提供更多靶點，但還有待進一步的功能驗證研究。
參考資料
[1] Multi-scale signaling and tumor evolution in high-grade gliomas
