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USP<643>章“總有機(jī)碳”說明了一般的限度測(cè)試，成為爭(zhēng)議的主題，因?yàn)槠溥\(yùn)用了引起質(zhì)疑的科學(xué)，并且缺少驗(yàn)證數(shù)據(jù)1。對(duì)于選擇進(jìn)行RTR的在線TOC方法，應(yīng)經(jīng)過深思熟慮。在USP<643>章之后出版的RTR FDA指南清楚地指出，需要科學(xué)驗(yàn)證的水平，非USP<643>章所提供2。此文檔對(duì)用于RTR應(yīng)用的在線TOC方法說明了多種注意事項(xiàng)。

關(guān)鍵點(diǎn)

限度測(cè)試

Ÿ USP<643>章的TOC方法是限度測(cè)試，不能用于RTR應(yīng)用的過程控制中。

Ÿ FDA認(rèn)為所有RTR過程測(cè)量是備選的分析過程，必須對(duì)其預(yù)期用途進(jìn)行驗(yàn)證。

Ÿ 對(duì)限度測(cè)試應(yīng)用的在線TOC裝置，會(huì)降低其作為用于連續(xù)過程改進(jìn)的RTR工具的價(jià)值。

定量測(cè)試

Ÿ cGMP指示的分析數(shù)據(jù)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性是結(jié)果的正確性或準(zhǔn)確度。

Ÿ RTR應(yīng)用中的TOC驗(yàn)證要求超過了USP<643>章的TOC方法。

Ÿ TOC方法必須作為定量測(cè)試方法被驗(yàn)證，用于RTR過程控制工具。

限度測(cè)試

制藥限度測(cè)試用于“通過/失敗”評(píng)測(cè)（見圖1），不適用于過程控制，除非所使用的方法已經(jīng)驗(yàn)證為定量測(cè)試。雖然限度測(cè)試在理論上可用于RTR應(yīng)用，但FDA的PAT指南的精神，清楚地表明優(yōu)先選擇能夠在寬運(yùn)行范圍內(nèi)，準(zhǔn)確地進(jìn)行當(dāng)前條件下TOC測(cè)量的定量方法。

圖1. USP<643>章的TOC限度測(cè)試

然而，如果TOC限度測(cè)試為RTR所選的測(cè)試類型，諸如USP<643>章等法規(guī)方法的固有驗(yàn)證，則不適用。這是因?yàn)镕DA將所有用于RTR的分析方法當(dāng)成“備選的分析程序”。備選的分析程序必須按照方法驗(yàn)證指南文檔3,4中所述的低要求進(jìn)行驗(yàn)證，并且證明適合其用途。當(dāng)在線TOC裝置作為限度測(cè)試使用時(shí)，該裝置必須至少驗(yàn)證其檢測(cè)限和專屬性。使用這個(gè)術(shù)語，“適合”，是針對(duì)其預(yù)期的用途而言。不要與術(shù)語“系統(tǒng)適用性”中的“適用”混淆。FDA以及法院已經(jīng)裁定，只有“系統(tǒng)適用性”測(cè)試數(shù)據(jù)，對(duì)驗(yàn)證不夠充分5。

將TOC裝置作為RTR應(yīng)用的限度測(cè)試使用，由于限制了其對(duì)連續(xù)質(zhì)量提高的潛力，顯著地降低了投資的價(jià)值。將該裝置作為定量測(cè)試進(jìn)行驗(yàn)證，使得該工具成為連續(xù)過程改善，以及制藥限度放行的過程控制數(shù)據(jù)源。

考慮到測(cè)量技術(shù)，包括Sievers在內(nèi)的多個(gè)制造廠商，假定TOC傳感器使用直接電導(dǎo)率方法。該技術(shù)已經(jīng)證明有與準(zhǔn)確度和專屬性相關(guān)的分析缺陷，在RTR應(yīng)用中可能存在明顯的風(fēng)險(xiǎn)6。對(duì)于RTR應(yīng)用，應(yīng)考慮直接電導(dǎo)TOC技術(shù)的替代方案。

定量測(cè)試

定量測(cè)試旨在提供過程中整個(gè)運(yùn)行范圍的準(zhǔn)確可靠的數(shù)據(jù)（參見圖2）。

圖2. TOC過程控制的定量測(cè)試

大多數(shù)制藥用水系統(tǒng)在500 ppb TOC的藥典TOC限度下運(yùn)行良好。因此，在線TOC分析儀應(yīng)作為定量測(cè)試進(jìn)行驗(yàn)證，以確保整個(gè)水系統(tǒng)濃度范圍內(nèi)數(shù)據(jù)的可靠性。

定量測(cè)試的使用，體現(xiàn)了FDA的PAT指南2的關(guān)鍵要領(lǐng)。其認(rèn)識(shí)到可靠的數(shù)據(jù)是基于風(fēng)險(xiǎn)的方法的關(guān)鍵，進(jìn)一步科學(xué)地理解，生產(chǎn)過程如何影響產(chǎn)品質(zhì)量，后形成控制策略，防止或減輕劣質(zhì)產(chǎn)品出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。

表1. 測(cè)試程序的確效與驗(yàn)證項(xiàng)目4

 相關(guān)引用

FDA對(duì)制藥方法驗(yàn)證的警告書－2008
“用于USP制藥規(guī)范的測(cè)試方法，未經(jīng)檢驗(yàn)以確保實(shí)際使用條件下的適合性。您沒有確保某些USP制藥測(cè)試方法在實(shí)際使用條件下經(jīng)過檢驗(yàn)。特別是，您未能夠?qū)SP制藥測(cè)試方法進(jìn)行適當(dāng)?shù)臋z驗(yàn)。您在答復(fù)中提供的數(shù)據(jù)不包括關(guān)于所使用方法的適合性、準(zhǔn)確度和檢測(cè)限的信息。從這些數(shù)據(jù)不能表明貴公司的測(cè)試方法，可以可靠地檢測(cè)并量化雜質(zhì)的存在。此外，貴公司沒有進(jìn)行該方法的適合性測(cè)試，以確定該方法的檢測(cè)限。在過程測(cè)試中使用該方法的適合性仍未確定。”

FDA對(duì)USP關(guān)于<643>章修訂事項(xiàng)的函件－2007

“提議的專論不包含任何關(guān)于總有機(jī)碳（TOC）干擾可能性的警告說明……”

“應(yīng)使用諸如蔗糖等易于氧化的有機(jī)物，和諸如煙酰胺等難于氧化的化合物，以檢驗(yàn)儀器在擴(kuò)展運(yùn)行范圍內(nèi)是否合格。”

“所提供的TOC在線測(cè)試信息不充分。”

USP<643>章的TOC方法是限度測(cè)試，從來沒有準(zhǔn)備用于或經(jīng)驗(yàn)證，為開發(fā)連續(xù)改進(jìn)策略，提供連續(xù)的過程數(shù)據(jù)。因此，用戶應(yīng)負(fù)責(zé)表明，在線TOC裝置對(duì)其用途的適合性。FDA對(duì)定量測(cè)試分析方法驗(yàn)證的指南，比限度測(cè)試更加嚴(yán)格3。表1說明了可用于測(cè)試，諸如TOC等雜質(zhì)的兩種測(cè)試類型的低要求。定量測(cè)試驗(yàn)證指南的補(bǔ)充水平強(qiáng)調(diào)RTR應(yīng)用需要可靠的數(shù)據(jù)。

參考資料

1. Ouderkirk, Larry A. FDA, Rockville, MD.Letter to United StatesPharmacopeial（給美國藥典的函件），2007。

2. U.S. Food and Drug Administration，美國食品藥品管理局，Guidance for Industry PAT – A Framework for Innovative Pharmaceutical Development ,Manufac- turing, and Quality Assurance（行業(yè)PAT指南 — 創(chuàng)新制藥開發(fā)、制造和質(zhì)量保證的框架），2004。

3. U.S. Food and Drug Administration，美國食品藥品管理局，Guidance for Industry – Ana- lytical Procedures and Methods Validation. Chemistry, Manufactur- ing, and Controls Documentation（行業(yè)指南 — 分析步驟和方法驗(yàn)證。化學(xué)、制造和控制文檔），2000。

4. U.S. Food and Drug Administration，美國食品藥品管理局，Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology Q2(R1). ICH Harmonized Tripartite Guideline（分析步驟驗(yàn)證：文本和方法Q2（R1）。ICH三項(xiàng)協(xié)調(diào)準(zhǔn)則），2005.

5. ISPE. United States of America v. Barr Laboratories, Inc., Civil Action 92-1744, U.S. District Court of New Jersey (1993). （民事訴訟92-1744，新澤西特區(qū)法庭（1993））www.ispe.org (accessed January 2009).

6. Kauffman, Jon S. PhD., “Validating On-line TOC Analyzers for Real-Time Release,” Pharmaceutical Manufacturing, November/December 2006.