化合物可抑制小鼠海馬興奮性和癲癇發(fā)作傾向

時(shí)間：2023/8/10閱讀：939

癲癇發(fā)作，非正式地稱(chēng)為癲癇發(fā)作，是由于大腦中異常過(guò)度或同步神經(jīng)元活動(dòng)引起的一段癥狀。癲癇發(fā)作是癲癇的表現(xiàn) 是一種常見(jiàn)的動(dòng)力障礙，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中僅次于中風(fēng)。癲癇發(fā)作是神經(jīng)元過(guò)度放電的短暫發(fā)作，導(dǎo)致經(jīng)歷者或觀察者可以辨別的事件。術(shù)語(yǔ)“癲癇發(fā)作"通常與“驚厥"互換使用。在抽搐期間，人會(huì)出現(xiàn)無(wú)法控制的快速且有節(jié)奏的顫抖，肌肉反復(fù)收縮和放松。癲癇發(fā)作有許多不同類(lèi)型。有些癥狀輕微，沒(méi)有搖晃。癲癇發(fā)作是由主要起源于皮質(zhì)的異常腦電活動(dòng)引起的。癲癇最嚴(yán)重的方面之一是癲癇發(fā)作看似不可預(yù)測(cè)的性質(zhì)。如果癲癇發(fā)作無(wú)法控制，患者在家庭、社會(huì)、教育和職業(yè)活動(dòng)。顳葉癲癇 (TLE) 是成人局灶性癲癇最常見(jiàn)的形式，占癲癇患者的 60%。

通常，腦電活動(dòng)是不同步的。在癲癇發(fā)作時(shí)，由于大腦內(nèi)部的問(wèn)題，一組神經(jīng)元開(kāi)始以異常、過(guò)度和同步的方式放電。這導(dǎo)致稱(chēng)為陣發(fā)性去極化轉(zhuǎn)變的去極化波。四十一個(gè)離子通道基因和超過(guò) 1,600 個(gè)離子通道突變與癲癇發(fā)作的發(fā)生有關(guān)。這些離子通道突變往往會(huì)賦予神經(jīng)元去極化的靜息狀態(tài)，從而導(dǎo)致病理性過(guò)度興奮。在癲癇神經(jīng)元過(guò)度興奮中同樣重要的是抑制性 GABA 能神經(jīng)元活性的降低，這種效應(yīng)稱(chēng)為去抑制。去抑制可能是由于抑制性神經(jīng)元丟失、神經(jīng)元損傷區(qū)域中抑制性神經(jīng)元的軸突萌芽失調(diào)引起的，

對(duì)于70%的癲癇患者來(lái)說(shuō)，藥物可以控制癲癇發(fā)作。然而，它們無(wú)法治愈癲癇，大多數(shù)人需要繼續(xù)服用藥物。如果藥物治療無(wú)效，醫(yī)生可能會(huì)建議手術(shù)或迷走神經(jīng)刺激。關(guān)于癲癇的病因、治療和潛在治愈方法的數(shù)十種其他研究正在進(jìn)行中。

研究人員研究顳葉癲癇發(fā)作（最常見(jiàn)的癲癇類(lèi)型），發(fā)現(xiàn)了一種可以減少海馬體癲癇發(fā)作的化合物，海馬體是許多此類(lèi)癲癇發(fā)作的大腦區(qū)域。這種名為 TC-2153 的化合物可以減輕小鼠癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度。

新的證據(jù)表明紋狀體富含蛋白酪氨酸磷酸酶 (STEP)可能是癲癇治療的分子靶點(diǎn)。在脆性 X 綜合征 (FXS) 小鼠模型中，STEP 基因 PTPN5 的缺失會(huì)導(dǎo)致對(duì)毛果蕓香堿誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的抵抗，并減少聽(tīng)源性癲癇發(fā)作。癲癇發(fā)作傾向的降低令人費(fèi)解，因?yàn)?STEP 的喪失預(yù)計(jì)會(huì)通過(guò)增強(qiáng)興奮性突觸強(qiáng)度來(lái)增加癲癇發(fā)作的易感性。STEP 的基因缺失可能會(huì)對(duì)其他相關(guān)基因和/或通路產(chǎn)生補(bǔ)償作用，從而使描述 STEP 在癲癇易感性中的作用變得復(fù)雜。因此，來(lái)自伊利諾伊大學(xué)厄巴納-香檳分校的研究人員測(cè)試了 STEP 的急性藥理抑制會(huì)增加癲癇發(fā)作傾向的假設(shè)。該研究結(jié)果發(fā)表在《癲癇》雜志上。

TC-2153 (8-(三氟甲基)-1,2,3,4,5-苯并五硫平-6-胺鹽酸鹽)是一種選擇性STEP抑制劑，可與STEP46和STEP61中特征催化結(jié)構(gòu)域附近的半胱氨酸殘基形成可逆共價(jià)鍵。過(guò)去的研究表明，盡管半數(shù)最大抑制濃度 (IC50) (24.6 nM) 較低，但需要較高濃度的 TC-2153 來(lái)增加原代皮質(zhì)神經(jīng)元培養(yǎng)物中 STEP61 底物的 Tyr 磷酸化 (1–10 μM)，并且體內(nèi)皮質(zhì)（10 mg/kg）并逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病（AD）3xTg-AD小鼠模型中的認(rèn)知缺陷，在該模型中，這些小鼠表現(xiàn)出海馬過(guò)度活躍和自發(fā)性癲癇發(fā)作。

“我們發(fā)現(xiàn) TC-2153 通過(guò)降低海馬神經(jīng)元的活動(dòng)最終降低小鼠癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度，"伊利諾伊大學(xué)厄巴納-香檳分校博士研究生 Jennifer Walters 說(shuō)，她與伊利諾伊大學(xué)分子和綜合生理學(xué)教授 Hee 一起領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。鄭重. 在這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn) TC-2153 會(huì)抑制 C57BL/6J 雄性和雌性小鼠的海馬活動(dòng)并發(fā)揮抗驚厥活性，以對(duì)抗單次全身注射紅藻氨酸 (KA)，從而誘導(dǎo)海馬產(chǎn)生癲癇持續(xù)狀態(tài) (SE)。此外，TC-2153 降低海馬神經(jīng)元的動(dòng)作電位 (AP) 放電率、電壓驟降和超極化誘導(dǎo)電流 (Ih)，

在雄性和雌性小鼠中，TC-2153 治療均降低了海馬的興奮性和 KA 誘發(fā)的癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度，癲癇發(fā)作主要來(lái)自海馬（KA 亞型谷氨酸受體高度表達(dá)），特別是與其他大腦區(qū)域相比，在 CA3 區(qū)域，包括杏仁核、紋狀體和皮質(zhì)。因此，TC-2153 的大部分抗癲癇作用可能是由海馬中的 STEP61 抑制介導(dǎo)的，盡管研究人員不能排除在其他大腦區(qū)域抑制 STEP46 和 STEP61 的可能貢獻(xiàn)。

研究人員還建議，未來(lái)的研究應(yīng)評(píng)估 TC-2153 在兩性中的吸收、分布、代謝和排泄特性，并使用性腺切除術(shù)與激素替代療法相結(jié)合，以確認(rèn) TC-2153 是否通過(guò)改變藥物代謝動(dòng)力學(xué)來(lái)降低 KA 誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度。 TC-2153 或抑制雌激素或睪酮的促驚厥作用，和/或增強(qiáng)黃體酮的抗驚厥作用。使用無(wú)效或因性別而異的抗癲癇藥物存在臨床挑戰(zhàn)，迫切需要新的治療靶點(diǎn)。

更多關(guān)于 TC-2153

8-(三氟甲基)-1,2,3,4,5-苯并五硫雜平-6-胺鹽酸鹽（稱(chēng)為 TC-2153）與 STEP 中的催化半胱氨酸形成可逆共價(jià)鍵。該化合物首先在新西伯利亞有機(jī)化學(xué)研究所（俄羅斯新西伯利亞）合成，并由 Kulikov 及其同事設(shè)計(jì)為抗抑郁藥。據(jù)報(bào)道，TC-2153 的短暫治療可有效逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因小鼠模型（3xTg-AD 小鼠）的認(rèn)知和記憶缺陷，但不會(huì)影響這些動(dòng)物的 Aβ 和 tau 腦病理學(xué)。這些結(jié)果表明 STEP 是阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)的潛在目標(biāo)。TC-2153 可以作為潛在的硫化氫供體，從而顯著影響氧化還原穩(wěn)態(tài)。

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