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會議即將落幕，快來隨小 M 看一看大會都有哪些研究熱點(diǎn)吧！

Section.01

亮相: 新藥披露

• 原研公司：RevMed

• 適應(yīng)癥：RAS 成癮性癌癥

• 臨床狀態(tài)：臨床前 (Preclinical)

RMC-5127 是一種 First-in-class 的口服生物可利用的 RAS(ON)^G12V 選擇性非共價三絡(luò)合物抑制劑。在體外可深度抑制 RAS 通路活性，抑制細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)  KRAS^G12V 突變型人類癌細(xì)胞凋亡。然而，其在 K/N/HRAS 野生型癌細(xì)胞中僅產(chǎn)生亞最大抑制，表明 RMC-5127 對 KRAS^G12V 的選擇性優(yōu)于 K/N/HRAS 野生型。同時，反復(fù)口服 RMC-5127 在  KRAS^G12V 突變型 NSCLC、PDAC 和 CRC 的皮下 CDX 和 PDX 模型中，均表現(xiàn)出顯著且持久的抗腫瘤活性。此外，RMC-5127 在顱內(nèi)腫瘤模型中表現(xiàn)出顯著且持久的抗腫瘤活性，在耐受性良好的劑量下腫瘤消退。在等效腫瘤暴露量下，RMC-5127 在顱內(nèi)腫瘤中的抗腫瘤活性與在皮下腫瘤中的抗腫瘤活性一致。

• 原研公司：AbbVie

• 適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌 (mCRPC)

• 臨床狀態(tài)：Phase 1

ABBV-969 旨在靶向表達(dá) STEAP1 和/或 PSMA 抗原的腫瘤細(xì)胞。前列腺癌細(xì)胞可能過度表達(dá) STEAP1 或/且 PSMA，并且它們的表達(dá)與腫瘤的生長和存活相關(guān)。ABBV-969 目前正處于針對男性 mCRPC 的1 期臨床試驗(yàn)階段。

Abbvie 披露雙靶向 STEAP1/PSMA ADC ABBV-969 攜帶滲透性 TOPi 有效載荷。報告數(shù)據(jù)顯示：ABBV-969 內(nèi)化良好，在增殖試驗(yàn)中比單特異性 ADC 更活躍，且細(xì)胞內(nèi)有效載荷積累大約高出 2 倍。在多個 PDX 模型中均顯示出 ABBV-969 的活性。

• 原研公司：Novartis

• 適應(yīng)癥：實(shí)體瘤

• 臨床狀態(tài)：Phase 1

諾華在手握兩款 RDC (核素偶聯(lián)藥物) Lutathera 和 Pluvicto 的基礎(chǔ)上持續(xù)發(fā)力，儲備了多款核藥管線。

本屆大會諾華披露了 FXX489 (¹⁷⁷ Lu-NNS309)，一種 FAP 靶向配體，具有 Best in class 的放射治療潛力。在一些相關(guān)臨床前模型 (例如 PDAC、NSCLC) 中顯示出改善的腫瘤保留率并表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。目前正處于 Phase 1 研究 (NCT06562192)，旨在評估其安全性、耐受性、劑量和初步療效。

• 原研公司：Abpro & Celltrion

• 適應(yīng)癥：HER2 過表達(dá)腫瘤 

• 臨床狀態(tài)：臨床前  (Preclinical)

ABP-102/CT-P72 展現(xiàn)出高度選擇性的腫瘤殺傷能力。在 HER2 高表達(dá)的乳腺癌和胃癌模型中，該藥物表現(xiàn)出強(qiáng)效的細(xì)胞毒性作用，同時對 HER2 低表達(dá)細(xì)胞的活性顯著降低，規(guī)避了對正常組織造成意外損傷的風(fēng)險。與基準(zhǔn) HER2 x CD3 雙特異性抗體 Runimotamab 的生物類似藥相比，ABP-102/CT-P72 的腫瘤抑制率最高提高了兩倍。同時 ABP-102/CT-P72 在超過親本抗體最大耐受劑量 180 倍的劑量下仍具有良好的耐受性。

• 原研公司：Amgen

• 適應(yīng)癥：多種 KRAS 突變腫瘤 

• 臨床狀態(tài)：臨床前 (Preclinical)

會議中 Amgen 公司通過介紹基于結(jié)構(gòu)的多參數(shù)優(yōu)化，產(chǎn)生對 N/H-Ras 具有選擇性的大環(huán)口服候選分子，披露了 Pan-KRAS 抑制劑 AMG410 的結(jié)構(gòu)信息。

AMG 410 在 KRAS 突變細(xì)胞中顯示出強(qiáng)大的抗增殖活性。AMG 410 對 KRAS 具有高度特異性，對 HRAS 和 NRAS 的選擇性均超過 100 倍，通過其避免非 KRAS 轉(zhuǎn)化細(xì)胞的抗增殖作用的能力，將 AMG 410 與泛 RAS 抑制劑區(qū)分開來。AMG 410 顯示出強(qiáng)大的臨床前療效，在整個給藥周期內(nèi)顯著降低磷酸化的 ERK 水平，并在 CDX 和 PDX 模型中實(shí)現(xiàn)腫瘤停滯或消退?；诹己玫姆桥R床安全性和有效性，AMG 410 在一系列實(shí)體腫瘤適應(yīng)癥（CRC, PDAC, NSCLC）中的人體研究正在計(jì)劃中。

• 原研公司：AstraZeneca

• 適應(yīng)癥：晚期惡性實(shí)體腫瘤

• 臨床狀態(tài)：Phase 1/2

AZD0022 是一種強(qiáng)效口服 KRAS^G12D 選擇性藥物，能夠?qū)崿F(xiàn)強(qiáng)效抑制 KRAS^G12D 蛋白的同時保持其膜通透性，從而有利于口服吸收和生物利用度。會議報告了 AZD0022 單藥治療的體內(nèi)療效。口服給藥劑量依賴性抑制多種 CDX 和 PDX KRAS^G12D  模型中的腫瘤生長。在結(jié)直腸癌、胰腺導(dǎo)管腺癌和非小細(xì)胞肺癌模型中，150 mg/kg 每日一次或每日兩次口服劑量可使腫瘤停滯或消退。AZD0022 在小鼠中的有效劑量范圍內(nèi)耐受性良好。目前 AZD0022 正在進(jìn)行第一項(xiàng)人體 I/IIa 期研究 (ALAFOSS-01)。

• 原研公司：GSK/IDEAYA

• 適應(yīng)癥：MSI-H 實(shí)體瘤  

• 臨床狀態(tài)：Phase 1/2

IDE275 (GSK959)是由 IDEAYA 和 GSK 合作開發(fā)。臨床前研究表明，IDE275 具有作為 Best-in-class WRN 抑制劑的潛力。IDE275 通過結(jié)合 WRN 的解旋酶結(jié)構(gòu)域，在 MSI-H 模型中提供有效的選擇性抑制，可在子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌和胃癌的MSI-H PDX 和 CDX 模型中誘導(dǎo)單藥腫瘤消退。

GSK 在 2025 年 AACR 年會上聯(lián)合展示的臨床前數(shù)據(jù)凸顯了該分子對治療 MSI-H 實(shí)體瘤的選擇性，以及作為單藥治療以及與 PD1 聯(lián)合治療進(jìn)行臨床開發(fā)的潛力。據(jù)報道，MSI-H 在子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌和胃癌中的患病率分別約為 31%、20% 和 19%。

• 原研公司：Genentech

• 適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌 (mCRPC)  

• 臨床狀態(tài)：Phase 1  

GDC-2992 (RO7656594) 是一種強(qiáng)效、口服生物利用度高的異雙功能分子，它通過結(jié)合 AR 和 E3 泛素連接酶 cereblon (CRBN) 來抑制 AR 信號傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致 AR 泛素化并隨后降解。

與已批準(zhǔn)或處于臨床階段的 AR 藥物不同，GDC-2992 可在靶內(nèi)耐藥和缺乏 AR 激動作用的模型中持續(xù) AR 阻斷。

Genentech 披露：GDC-2992 在體外促進(jìn)多種 PC 模型中的 AR 降解和抑制。在體內(nèi)，口服 GDC-2992 可產(chǎn)生強(qiáng)大的劑量依賴性療效并抑制循環(huán) PSA。在 AR 報告基因檢測中，GDC-2992 對 AR 變異體表現(xiàn)出廣泛的抑制潛力，但沒有明顯 AR 激動作用。通過提供更全面、更持久的 AR 抑制，GDC-2992 有望降低前列腺癌治療耐藥性和疾病復(fù)發(fā)的發(fā)生率。

• 原研公司：Bristol-Myers Squibb

• 適應(yīng)癥：非小細(xì)胞肺癌和三陰性乳腺癌在內(nèi)的晚期實(shí)體瘤

• 臨床狀態(tài)：Phase 1/2

BMS-986449 對 IKZF2 DC₅₀  為 7.6 nM, Dmax 96%, 并且在任何細(xì)胞系中均未觀察到 IKZF1 或 IKZF3 的降解 。在攜帶腫瘤的 hCRBN-KI 小鼠中，BMS-986449 每日給藥在 CT26、MB49 和 MC38 腫瘤模型中誘導(dǎo)了單藥治療活性，TGI 值分別高達(dá) 75%、62% 和 42%；與抗 PD-1 免疫檢查點(diǎn)阻斷聯(lián)合使用時，療效更佳，TGI 值分別高達(dá) 95%、97% 和 92%。在食蟹猴中，每日服用 BMS-986449 (0.1 mg/kg) 可維持循環(huán) Treg 細(xì)胞中 Helios 降解率超過 80%.  BMS-986449 針對晚期實(shí)體瘤患者的 1/2 期臨床試驗(yàn)正持續(xù)推進(jìn)中。

• 原研公司：Roche

• 適應(yīng)癥：晚期實(shí)體瘤 

• 臨床狀態(tài)：Phase 1

RO7567132 是一種新型雙特異性抗體，可與淋巴毒素 β 受體 (LTBR) 雙價結(jié)合，并與成纖維細(xì)胞活化蛋白 (FAP) 單價結(jié)合，以此將 LTBR 活化特異性地限制在腫瘤微環(huán)境中，并誘導(dǎo)腫瘤部位特異性形成三級淋巴結(jié)構(gòu) (TLS)，同時避免廣泛的 LTBR 活化并最大限度地降低毒性。RO7567132 的鼠源替代物治療可抑制乳腺癌腫瘤生長，并且與阿特珠單抗的鼠源替代物聯(lián)合使用時顯示出更高的療效。而在生長緩慢的原位小鼠結(jié)直腸癌模型中，RO7567132 的鼠源替代物治療可增加腫瘤中免疫細(xì)胞和 HEV 的含量，并誘導(dǎo)類似 TLS 的免疫細(xì)胞微環(huán)境的形成。

目前，RO7567132 作為單藥以及與阿特珠單抗聯(lián)合治療晚期和/或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的 1 期臨床試驗(yàn)正持續(xù)推進(jìn)中。

• 原研公司：Bayer

• 適應(yīng)癥：晚期肝癌 

• 臨床狀態(tài)：Phase 1

BAY 3547926 是一種靶向 α 放射性藥物，使用腫瘤抗原靶向部分將 α 粒子有效載荷特異性地遞送至病變部位，從而誘導(dǎo)難以修復(fù)的聚集性 DNA 雙鏈斷裂。225Ac-GPC3 是一種新型靶向 GPC3 高親和力抗體，與 Macropa 螯合劑結(jié)合，可與 225Ac 進(jìn)行有效穩(wěn)定的放射性標(biāo)記，并在體內(nèi)外誘導(dǎo)腫瘤消退。

目前，1 期臨床試驗(yàn) BANTAM-01 (NCT06764316) 正在進(jìn)行中，正在招募 GPC3 陽性的肝細(xì)胞癌 (HCC) 患者。

• 原研公司：Merck

• 適應(yīng)癥：MUC-1 過表達(dá)腫瘤 

• 臨床狀態(tài)：臨床前

M0324 是一種新型 MUC-1 條件性 CD40 激動劑，由抗 MUC-1 IgG 和兩個相同的駱駝重鏈可變結(jié)構(gòu)域 (VHH) 結(jié)合 CD40 組成，旨在在 MUC-1 過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞存在的情況下條件性激活免疫細(xì)胞。

Merck 披露單劑量單藥 M0324m 治療在兩種不同的免疫功能正常的小鼠腫瘤模型中均表現(xiàn)出強(qiáng)大的效果 (原位 Panc02-MUC-1 模型中 93% 的小鼠無瘤，MC38-MUC-1 模型中 100% 的小鼠無瘤)，并表示 M0324 的條件性作用模式利用腫瘤中 MUC-1 的高表達(dá)來誘導(dǎo)靶向抗腫瘤免疫，有望克服傳統(tǒng) CD40 激動劑的安全局限性。

Section.02

其他熱點(diǎn)關(guān)注

抗體偶聯(lián)藥物 (ADC) 仍是本屆會議的最大焦點(diǎn)，CDH17、CLDN18.2、B7-H3 等靶點(diǎn)競爭激烈，技術(shù)平臺迭代推動療效提升。CDH17 作為鈣粘蛋白家族成員，是消化道腫瘤的“黃金靶點(diǎn)”，在肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌等消化道腫瘤中高表達(dá)，且在正常組織中分布受限，成為 ADC 開發(fā)的理想靶點(diǎn)。

表 1. 會議部分 CDH17 靶點(diǎn)的 ADC 藥物。

近年來，CAR-T 細(xì)胞療法改變了某些 B 細(xì)胞惡性腫瘤的治療，為多發(fā)性骨髓瘤以及某些類型的白血病和淋巴瘤等疾病帶來了顯著的生存獲益。會議探討了 T 細(xì)胞療法療效和擴(kuò)大其應(yīng)用范圍的前沿策略，披露了 SENTI-202、IB-T101 等多個細(xì)胞療法臨床數(shù)據(jù)。

表 2. 會議部分細(xì)胞療法報道。

Section.03

小結(jié)

AACR 年會是全球腫瘤研究的風(fēng)向標(biāo)。本次 AACR 會議議題眾多，包括癌癥進(jìn)化、創(chuàng)新技術(shù)、癌癥生態(tài)系統(tǒng)靶向、預(yù)測腫瘤學(xué)等，揭示了多項(xiàng)突破性進(jìn)展。CDH17 等多個靶點(diǎn)的崛起，以及 First-in-class 藥物的涌現(xiàn)，標(biāo)志著腫瘤治療進(jìn)入多維創(chuàng)新時代。未來，跨學(xué)科合作與技術(shù)創(chuàng)新將進(jìn)一步推動癌癥治療的精準(zhǔn)化與個體化。

Section.04

MCE 風(fēng)采

參考文獻(xiàn)

[1] Zhe Chen, et al; Abstract 3340: RMC-5127, a first-in-class, orally bioavailable mutant-selective RASG12V(ON) inhibitor is central nervous system (CNS)-penetrant and demonstrates anti-tumor activity in a preclinical intracranial xenograft model. Cancer Res 15 March 2024; 84 (6_Supplement): 3340. 

[2] Berger, R. et al. 1660TiP First-in-human study of ABBV-969, a dual variable antibody-drug conjugate (ADC), in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Annals of Oncology, Volume 35, S1000 - S1001.

[5] Brian A. Lanman et al, AMG 410: An H/NRAS-sparing pan-KRAS inhibitor with dual GTP(on)/GDP(off)-state activity for the treatment of diverse KRAS-mutant tumors [abstract]. In: Proceedings of the 116th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research;2025 April 25-30; Chicago, IL.: AACR; 2025. Abstract nr DDT01.

[6] Kevin Beaumont, et al. The preclinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of AZD0022: A potent, oral KRASG12D-selective agent exhibiting oral bioavailability and KRAS pathway suppression in the GP2D xenograft model [abstract]. In: Proceedings of the 116th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research;2025 April 25-30; Chicago, IL.: AACR; 2025. Abstract nr 841 / 29.

[8] Ciara Metcalfe, et al. GDC-2992: A heterobifunctional Androgen Receptor (AR) antagonist and degrader for the treatment of AR wild-type and mutant prostate cancer. In: Proceedings of the 116th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research;2025 April 25-30; Chicago, IL.: AACR; 2025. Abstract nr ND02 

[9] Michael J. Barnes, et al. Selective degradation of Helios induces Treg cell reprogramming and enhanced antitumor immunity. In: Proceedings of the 116th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research;2025 April 25-30; Chicago, IL.: AACR; 2025. Abstract nr 2249/20 

[10] Roberta Bianchi, et al. FAP-LTBR (RO7567132): A first-in-class bi-specific stromal immunomodulatory agonist designed to enable and enhance efficacy of cancer immunotherapies. In: Proceedings of the 116th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research;2025 April 25-30; Chicago, IL.: AACR; 2025. Abstract nr ND08 

[11] Jenny Karlsson, et al. BAY 3547926: Novel targeted radionuclide therapy for hepatocellular carcinoma. In: Proceedings of the 116th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research;2025 April 25-30; Chicago, IL.: AACR; 2025. Abstract nr ND09 

[12] Weixiao Sha, et al. M0324, a novel MUC-1 conditional CD40 agonist for selective immune activation in MUC-1 overexpressing tumors. In: Proceedings of the 116th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research;2025 April 25-30; Chicago, IL.: AACR; 2025. Abstract nr ND12