（一） 背景知識

藥物發(fā)現(xiàn)成本問題：藥物發(fā)現(xiàn)過程成本高昂，新藥研發(fā)成本不斷攀升，這促使研究人員尋求更有效的體外模型來模擬人體生理復(fù)雜性，以減少對傳統(tǒng)動物模型的依賴，提高藥物研發(fā)的成功率。

微生理系統(tǒng)（MPS）的發(fā)展：MPS作為一種新興技術(shù)，能夠模擬器官間的相互作用和復(fù)雜的生理環(huán)境，對藥物篩選和毒性測試具有重要意義。目前已有多器官M(fèi)PS的報(bào)道，但大多局限于雙器官或三器官組合，且存在一些局限性，如忽視了血管網(wǎng)絡(luò)和排泄系統(tǒng)等關(guān)鍵生理支持系統(tǒng)，限制了其體內(nèi)轉(zhuǎn)化相關(guān)性和生理準(zhǔn)確性。

備注：【Kirkstall Quasi Vivo類器官串聯(lián)器官芯片動態(tài)灌流培養(yǎng)系統(tǒng)，它允許在模擬體內(nèi)環(huán)境的條件下培養(yǎng)多種細(xì)胞/器官，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞/器官之間的相互作用和物質(zhì)交換?！?/p>

（二）研究創(chuàng)新性

Wang et al. Microsystems & Nanoengineering (2025) 11:89文章提出的十八器官微生理系統(tǒng)通過整合關(guān)鍵生理支持系統(tǒng)，顯著提高了體外模型的生理模擬精度，能夠更準(zhǔn)確地反映體內(nèi)復(fù)雜的生理過程和藥物行為。這對于藥物研發(fā)來說具有重要的意義，有助于提高藥物研發(fā)的效率，降低研發(fā)成本，并減少對實(shí)驗(yàn)動物的依賴。

2.1 高度集成的多器官耦合：成功構(gòu)建了一個(gè)包含18種器官的微生理系統(tǒng)，這是目前報(bào)道中器官數(shù)量較多的MPS之一，能夠更全面地模擬體內(nèi)復(fù)雜的生理環(huán)境和多器官相互作用。相比以往研究中雙器官或三器官的MPS，該系統(tǒng)可同時(shí)研究更多器官間的協(xié)同效應(yīng)和藥物在多個(gè)器官中的分布、代謝與毒性。

2.2 創(chuàng)新的生理支持系統(tǒng)耦合：將血管網(wǎng)絡(luò)和排泄系統(tǒng)與body-on-a-chip微設(shè)備相結(jié)合。這種耦合方式不僅模擬了體內(nèi)血液分布，還實(shí)現(xiàn)了高效的物質(zhì)運(yùn)輸和代謝廢物排出，提高了微組織的生存率和功能穩(wěn)定性，使系統(tǒng)更接近體內(nèi)真實(shí)生理狀態(tài)。

2.3 的微流體芯片：精確構(gòu)建“靜脈"“動脈"和“器官"層，以及微攪拌器等創(chuàng)新設(shè)計(jì)。優(yōu)化了培養(yǎng)基流動路徑和微環(huán)境，防止微組織逃逸的同時(shí)，確保營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)和代謝廢物清除，并增強(qiáng)了質(zhì)量傳遞效率。

2.4 長期穩(wěn)定的體外模型：該MPS能夠在體外穩(wěn)定運(yùn)行近兩個(gè)月，為長期藥物研究和毒性測試提供了可能?？朔藗鹘y(tǒng)體外模型存活時(shí)間短的局限，有助于觀察藥物的長期效應(yīng)和慢性毒性。

2.5 精準(zhǔn)的藥物評估能力：實(shí)現(xiàn)了體外二室藥代動力學(xué)模型，在體外系統(tǒng)中模擬藥物在體內(nèi)的復(fù)雜代謝過程?？蓽?zhǔn)確評估藥物的組織分布、毒性動態(tài)關(guān)系以及多藥聯(lián)合治療效果，為藥物研發(fā)提供了更準(zhǔn)確、高效的研發(fā)平臺。

2.6 定制化與靈活性：可根據(jù)不同研究需求定制培養(yǎng)基成分和微組織類型，模擬不同年齡、健康狀況的生物體。為研究特定疾病、藥物反應(yīng)和發(fā)育生物學(xué)等提供了靈活的工具。

(三)作者解決了什么重大問題？

3.1 生理模擬精度不足問題：以往的多器官M(fèi)PS因忽視血管網(wǎng)絡(luò)和排泄系統(tǒng)等關(guān)鍵生理支持系統(tǒng)，導(dǎo)致體內(nèi)轉(zhuǎn)化相關(guān)性和生理準(zhǔn)確性有限。本文通過整合血管網(wǎng)絡(luò)和排泄系統(tǒng)，顯著提高了體外模型對體內(nèi)生理復(fù)雜性的模擬精度。

3.2 動物模型的局限性問題：動物模型存在成本高、倫理爭議以及與人類生理差異等問題。原文作者研究的十八器官M(fèi)PS可減少動物實(shí)驗(yàn)數(shù)量，提供更貼近人類生理的藥物評估平臺，部分替代動物實(shí)驗(yàn)。

3.3 藥物研發(fā)效率低問題：傳統(tǒng)的藥物研發(fā)過程漫長且成功率低，體外模型的不準(zhǔn)確導(dǎo)致大量資源浪費(fèi)在無效候選藥物上。該MPS能夠快速篩選藥物，準(zhǔn)確評估藥物的療效和安全性，縮短藥物研發(fā)周期，提高成功率。

3.4 多病模型構(gòu)建難題：多病模型構(gòu)建復(fù)雜且難以同時(shí)研究多種疾病間的相互作用。原文作者研究利用MPS成功構(gòu)建了包含帕金森病和肝損傷的多病模型，為研究多種慢性病的相互作用和聯(lián)合治療提供了新工具。

3.5 藥物分布與毒性研究難題：以往難以動態(tài)研究藥物在不同組織中的分布與毒性關(guān)系。該MPS可直觀可視化藥物分布與毒性的動態(tài)關(guān)系，幫助研究人員深入了解藥物作用機(jī)制，優(yōu)化藥物設(shè)計(jì)。

2.6 個(gè)性化藥物研究需求問題：不同個(gè)體對藥物反應(yīng)存在差異，傳統(tǒng)模型難以滿足個(gè)性化藥物研究需求。本系統(tǒng)通過定制化設(shè)計(jì)模擬不同個(gè)體的生理特性，有助于推動個(gè)性化藥物研發(fā)。

（四）實(shí)驗(yàn)結(jié)果

4.1 系統(tǒng)功能驗(yàn)證：

• 長期穩(wěn)定性：該MPS能夠在近兩個(gè)月的時(shí)間內(nèi)保持功能，驗(yàn)證了系統(tǒng)的長期穩(wěn)定性。盡管在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)微組織的活性大約下降了50%，但這一結(jié)果仍然證明了系統(tǒng)的有效性。

• 藥物代謝與毒性：與傳統(tǒng)共培養(yǎng)系統(tǒng)相比，該MPS培養(yǎng)基中的白蛋白水平更高，尿素水平更低，進(jìn)一步證明了MPS的高活力。此外，該系統(tǒng)能夠避免少量細(xì)胞死亡引發(fā)的“多米諾效應(yīng)"鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，這歸功于其排泄系統(tǒng)能夠有效排除小分子廢物，同時(shí)保持細(xì)胞間相互作用因子在系統(tǒng)內(nèi)的穩(wěn)定。

• 藥代動力學(xué)模擬：在體外模型中實(shí)現(xiàn)了藥物的二室藥代動力學(xué)模型，這是通過MPS的精確“血液"分布和18種微組織的相互作用實(shí)現(xiàn)的。以卡鉑為例，研究者發(fā)現(xiàn)其在MPS中的藥物-時(shí)間曲線與大鼠體內(nèi)的曲線高度一致，且MPS曲線表現(xiàn)出明顯的雙指數(shù)衰減，表明其具有二室特性。通過對MPS曲線的數(shù)值模擬，研究者能夠計(jì)算出卡鉑的一些藥代動力學(xué)參數(shù)，如半衰期等。

• 藥物分布與毒性動態(tài)關(guān)系：通過實(shí)驗(yàn)，研究者能夠觀察到不同“器官"在即時(shí)藥物含量、累積藥物含量和死亡率方面的差異。例如，卡鉑在腎臟、肝臟和脾臟中表現(xiàn)出良好的分布，與文獻(xiàn)報(bào)道一致；在毒性方面，卡鉑在骨髓和肝臟中表現(xiàn)出較高的毒性，特別是在骨髓中。此外，研究者還觀察到氣管中顯著的“器官"毒性，這可能與卡鉑在臨床使用中偶爾出現(xiàn)的呼吸道毒性一致。

• 多病模型構(gòu)建與藥物聯(lián)合治療評估：研究者成功構(gòu)建了包含帕金森病和肝損傷的多病模型，并利用該模型定量評估了三種天然產(chǎn)物（胡椒堿、二氫楊梅素和 catalpol）的綜合治療效果。結(jié)果顯示，胡椒堿在神經(jīng)保護(hù)方面，三種化合物均能有效降低ALT和AST，表現(xiàn)出肝保護(hù)作用，且在促進(jìn)抗衰老標(biāo)志物SIRT1的表達(dá)上無顯著差異。然而，當(dāng)三種藥物聯(lián)合使用時(shí)，其綜合治療效果優(yōu)于單一藥物治療，尤其在促進(jìn)SIRT1表達(dá)方面表現(xiàn)出協(xié)同作用。

4.2 藥物評估應(yīng)用：

- 卡鉑的藥效評估：研究者將卡鉑注入MPS中，循環(huán)三天后評估其對腫瘤微組織的療效。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，卡鉑的劑量反應(yīng)特性與先前報(bào)道一致，且在MPS中觀察到的活性降低程度較傳統(tǒng)的共培養(yǎng)條件更小，這進(jìn)一步證明了MPS中排泄系統(tǒng)的重要性，有助于準(zhǔn)確評估藥物暴露，助力臨床劑量的估算。

- 卡鉑的藥代動力學(xué)研究：與傳統(tǒng)的三器官芯片和計(jì)算機(jī)模擬方法相比，該MPS能夠提供更廣泛適用的體外藥代動力學(xué)研究平臺，有助于在新藥研發(fā)早期排除藥代動力學(xué)特性不佳的候選藥物，提高研發(fā)成功率。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)MPS不含微組織時(shí)，藥物濃度-時(shí)間曲線符合單室模型；而當(dāng)包含微組織時(shí)，曲線變形為雙室模型。這表明MPS中的藥物與18種“器官"之間存在充分的相互作用。

（五）未來展望

盡管當(dāng)前MPS缺乏免疫系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)等復(fù)雜功能，但其設(shè)計(jì)為未來進(jìn)一步集成這些系統(tǒng)提供了可能。通過整合更多的生理支持系統(tǒng)，如消化、呼吸和神經(jīng)系統(tǒng)，以及將微混合技術(shù)集成到每個(gè)“器官"井中，MPS可以更接近真實(shí)的大鼠生理狀態(tài)，從而減少對實(shí)驗(yàn)大鼠的依賴。此外，這種MPS還可以根據(jù)需要進(jìn)行定制，以反映特定的年齡階段，為藥物開發(fā)和生命科學(xué)研究提供了更廣泛的應(yīng)用前景。

【Kirkstall Quasi Vivo類器官串聯(lián)器官芯片動態(tài)灌流培養(yǎng)系統(tǒng)，它允許在模擬體內(nèi)環(huán)境的條件下培養(yǎng)多種細(xì)胞/器官，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞/器官之間的相互作用和物質(zhì)交換。】

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