圖 1. 阿爾茨海默癥的病理生理學(xué)^[1]。

Aducanumab (阿杜那單抗) 是一種高親和力、靶向- Aβ 構(gòu)象表位的全人 IgG1 單克隆抗體。它能夠有選擇性地與 AD 患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積結(jié)合，然后通過激活免疫系統(tǒng)，將大腦中的沉積蛋白清除。

Aducanumab 于 2021 年 6 月在美國獲 FDA 批準(zhǔn)上市，是自 2003 年以來獲批用于治療阿爾茨海默癥的新療法。在臨床前研究中，Aducanumab 可以穿透血腦屏障，靶向淀粉樣斑塊并將其從轉(zhuǎn)基因小鼠大腦中清除。Aducanumab 臨床研究在 3,482 名阿爾茨海默病患者中進(jìn)行，分為三項獨立的研究，包括雙盲、安慰劑對照、隨機和劑量范圍方式。臨床評估結(jié)果表明，接受治療的患者 Aβ-淀粉樣蛋白在劑量和時間依賴性方面顯著減少，而對照組患者的 Aβ-淀粉樣蛋白斑塊沒有減少。

圖 2. Aducanumab 的作用機制^[2]。

Lecanemab (侖卡奈單抗) 是鼠抗體 mAb158 的人源化 IgG1 形式，已被證明可降低致病性 Aβ，防止 Aβ 沉積，并特異性地減少 AD 動物模型中大腦和 CSF 中的 Aβ 原纖維。Aβ 原纖維的選擇性靶標(biāo)將 Lecanemab 與其他抗淀粉樣蛋白 mAb 區(qū)分開來。Lecanemab 是有效的第二代單克隆抗體，用于免疫耗竭 Aβ 原纖維，尤其是可溶性原纖維和寡聚體。Lecanemab 結(jié)合可溶性原纖維的親和力是 Aducanumab 的 100 倍，與不溶性原纖維的親和力是 25 倍，對單體的結(jié)合親和力較低。2023 年 7 月美國 FDA 全面批準(zhǔn)它用于治療阿爾茨海默病 (AD) 導(dǎo)致的輕度認(rèn)知功能損害和早期癡呆。

圖 3. Lecanemab 的作用機制^[3]。

Donanemab (多奈單抗) 是人源化 IgG1 抗體，靶向 N 端 Aβ 表位，并通過小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用幫助去除斑塊。Donanemab 的開發(fā)旨在通過小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用去除現(xiàn)有的淀粉樣蛋白斑塊。在老年淀粉樣蛋白前體蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠中施用 Donanemab 可導(dǎo)致劑量依賴性斑塊減少，而無微出血傾向。Donanemab 不與其他 Aβ 物種、神經(jīng)遞質(zhì)或其受體的脫靶結(jié)合，并且沒有已知的癥狀效應(yīng)。

Bapineuzumab (巴匹珠單抗) 是小鼠單克隆抗體 3D6 的人源化形式，靶向 Aβ 的 N 端區(qū)域。這種被動免疫療法的基本原理是抗體結(jié)合會清除過量的 Aβ。支持 Bapineuzumab 的臨床前研究中，有很大一部分是通過 3D6 評價的。研究表明，外周給藥的一小部分抗體進(jìn)入了中樞神經(jīng)系統(tǒng)。該抗體能與淀粉樣蛋白斑塊結(jié)合，降低斑塊負(fù)荷，改善突觸毒性測量，并改善小鼠行為測定的表現(xiàn)。此外，II 期臨床試驗表明，Bapineuzumab 可以降低正電子發(fā)射斷層掃描 (PET) 上淀粉樣蛋白的負(fù)荷和腦脊液中磷酸化 tau 蛋白的濃度。

Solanezumab (索拉珠單抗) 是一種針對 Aβ 肽中間結(jié)構(gòu)域的人源化單克隆 IgG1 抗體。它識別可溶性單體 Aβ，而不是原纖維 Aβ。在臨床前研究中，單次注射 M266 (Solanezumab 的小鼠版本) 可逆轉(zhuǎn) APP 轉(zhuǎn)基因小鼠模型中的記憶缺陷，同時保留淀粉樣蛋白斑塊，提高了靶向 Aβ 可溶性庫的可能性。臨床前阿爾茨海默病患者的 3 期試驗中，Solanezumab 靶向腦淀粉樣蛋白水平升高患者的單體淀粉樣蛋白。但與安慰劑相比，Solanezumab 在 240 周的時間內(nèi)并沒有減緩臨床前阿爾茨海默病患者的認(rèn)知能力下降。

圖 4. Solanezumab 的作用機制^[4]。

Gantenerumab (更汀蘆單抗) 是一種全人源 IgG1 抗體，以亞納摩爾親和力結(jié)合 Aβ 原纖維上的構(gòu)象表位。它包含 Aβ 的 N 末端和中心氨基酸。該抗體通過募集小膠質(zhì)細(xì)胞和激活吞噬作用，集中作用以分解和降解淀粉樣蛋白斑塊。Gantenerumab 優(yōu)先與聚集的腦 Aβ 相互作用，包括實質(zhì)和血管。它還中和寡聚 Aβ42 介導(dǎo)的對大鼠大腦長期增強的抑制作用。在 APP/PS-1 轉(zhuǎn)基因小鼠中，gantenerumab 與腦 Aβ 結(jié)合，通過募集小膠質(zhì)細(xì)胞來減少小斑塊，并防止新斑塊的形成。

Crenezumab (克瑞組單抗) 是一種人源化 IgG4 抗體，可識別多種形式的聚集 Aβ，包括具有高親和力的寡聚體和原纖維物種，以及低親和力的單體 Aβ。與 IgG1 相比，Crenezumab 的 IgG4 骨架賦予減少的 FcγR 激活，并被證明可以最大限度地減少 FcγR 介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥激活。Crenezumab 刺激淀粉樣蛋白吞噬作用，同時限制炎性細(xì)胞因子的釋放，以避免血管源性水腫等副作用。值得注意的是，Crenezumab 螯合了 Aβ 的疏水核心，打破了 β-hairpin 構(gòu)象的基本鹽橋特征，消除了 Aβ 寡聚體和原纖維中基本特征。

Gosuranemab (戈奈單抗) 是一種人源化 IgG4 單克隆抗 tau 抗體，靶向細(xì)胞外 tau N 端片段 (eTau)，這些片段最初是從家族性 AD 患者來源的多能干細(xì)胞中分離的。eTau 被認(rèn)為參與 tau 蛋白病病理學(xué)的傳播，Gosuranemab 在額顳葉癡呆小鼠模型中中和 eTau 的毒性。結(jié)合實驗表明，Gosuranemab 對來自不同 tau 蛋白病的 tau 單體、tau 原纖維和不溶性 tau 表現(xiàn)出高親和力。使用 X 射線晶體學(xué)和誘變進(jìn)行的表位定位研究表明，Gosuranemab 與人 tau15-22 殘基結(jié)合。

圖 6. Gosuranemab 與 tau 的晶體結(jié)構(gòu)^[6]。

青色表示重鏈，綠色表示輕鏈，橙色表示 tau 肽。

Semorinemab (西瑞奈單抗) 是一種 IgG4 單克隆抗 tau 抗體，結(jié)合人 tau 的所有六種亞型的 N 端，包括單體和寡聚體，在神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)中能夠保護(hù)神經(jīng)元免受 tau 寡聚體神經(jīng)毒性的影響。此外在轉(zhuǎn)基因小鼠 tau 病變模型中，小鼠版本的 Semorinemab 每周一次腹膜內(nèi)給藥 13 周后，減少 tau 病理的積累，與抗體效應(yīng)功能狀態(tài)無關(guān)。在 1 期臨床試驗中，單劑量高達(dá) 16,800 mg，一個月內(nèi)多劑量總計 33,600 mg，沒有觀察到令人擔(dān)憂的安全信號。與健康對照參與者相比，AD 參與者在服藥后觀察到系統(tǒng)性 tau 濃度更高。

Tilavonemab (替拉奈單抗) 是一種人源化 IgG4 抗體，它識別一種聚集的細(xì)胞外病理性 tau 形式，與 tau 的 N 端結(jié)合。Tilavonemab 與其他一些抗 tau 抗體的不同之處在于，其作用機制不需要被神經(jīng)元攝取。在 P301S tau 轉(zhuǎn)基因小鼠中，Tilavonemab 可以減少腦神經(jīng)原纖維病理、不溶性 tau、小膠質(zhì)細(xì)胞增生、處理過的腦裂解物的接種活性和條件性恐懼反應(yīng)的缺陷。在一項 1 期單次遞增劑量研究 (NCT02494024) 和一項 2 期隨機安慰劑對照試驗 (NCT02985879) 中，Tilavonemab 耐受性良好，但未對患者有效。

Zagotenemab (澤格特奈單抗) 是人源化 IgG4 抗體，靶向源自 MCI-1 的 tau 的 7-9 和 312-342 個氨基酸。Zagotenemab 結(jié)合并中和可溶性 tau 聚集體。在臨床前研究中，通過涉及轉(zhuǎn)基因小鼠和非人靈長類動物的研究，突出了 Zagotenemab 親本抗體的療效。當(dāng)轉(zhuǎn)基因小鼠用 MCI-1 處理時，觀察到磷酸化 tau 水平和神經(jīng)原纖維病理顯著降低。這種效應(yīng)歸因于 tau/抗體復(fù)合物的清除，由小膠質(zhì)細(xì)胞依賴性或神經(jīng)元依賴性機制。此外，與單體相反，它表現(xiàn)出與 tau 聚集體的選擇性和高親和力結(jié)合。在非人靈長類動物中，Zagotenemab 在血清中的半衰期為 13 天，清除率為 0.15 mL/h/kg。

Bepranemab (貝瑞奈單抗) 是一種人源化單克隆 IgG4 抗體，與 tau 的中心區(qū)域結(jié)合，識別 tau 微管結(jié)合結(jié)構(gòu)域附近的 235-250 氨基酸。與 N 末端靶向的抗 tau 抗體相比，Bepranemab 更干擾致病性聚集性 tau 的細(xì)胞間傳播與靶向 tau N 端區(qū)域的抗體相比，靶向 tau 中區(qū)的抗體似乎更有可能破壞病原性和聚集的 tau 在細(xì)胞之間的傳遞。在轉(zhuǎn)基因小鼠的實驗中，它成功地避免了通過注射源自阿爾茨海默病腦提取物的 tau 誘導(dǎo)的 tau 病理學(xué)的發(fā)作。此外，它還證明了阻止 tau 病理學(xué)傳播到遠(yuǎn)處大腦區(qū)域的能力。另一個重要方面是其人 IgG4 種型，表明消除與抗體結(jié)合的 tau 可能不依賴于小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用。這種特征為其在減輕與 tau 蛋白相關(guān)的神經(jīng)退行性病變引入了額外的復(fù)雜性。

Posdinemab (JNJ-63733657) 是一種人源化 IgG1 單克隆抗體，結(jié)合富含脯氨酸的 tau 結(jié)構(gòu)域。與靶向 tau 的 N 端的抗體相比，Posdinemab 更能有效地干擾致病性聚集的 tau 的細(xì)胞間傳播。它對在殘基 217 處磷酸化的 tau 具有高親和力。Posdinemab 可在基于細(xì)胞的測定中消除致病性 tau“種子”，并抑制小鼠模型中 tau 病理學(xué)的擴散。

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