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Science 高分 ｜ 揭秘抓撓背后的神經(jīng)免疫機制！_MedChemExpress(MCE 中國)
小伙伴們一定都體會過抓癢的"欲罷不能"?。。?/span>
別撓！千萬別撓……
忍不住呀呀呀呀呀......
你有沒有發(fā)現(xiàn)？當你感受到瘙癢時，手已經(jīng)不自覺地抓撓了？甚至有時候撓完了才意識到剛剛有點癢？
這是因為抓撓是皮膚瘙癢感的一種難以抗拒、刻板且在進化上保守的行為反應。
不過...真的不能撓癢嗎???
瘙癢被定義為皮膚上的一種不適感，會引發(fā)抓撓的想法。通過激活疼痛感覺纖維 (這些纖維能抑制瘙癢信號)，抓撓能暫時緩解瘙癢感[1]。臨床上已認為，因瘙癢而抓撓會進一步加重瘙癢，并導致后續(xù)抓撓，從而加劇病情[2]。
Section.01
抓撓加劇皮膚炎癥
近期發(fā)表在 Science 的一項研究也證實了這一點。首先，作者設計了經(jīng)典的過敏測試—接觸性超敏反應 (Contact hypersensitivity, CHS)。構建了 Mrgpra3 DTR 小鼠模型，即切除非肽能 2 (NP2) 瘙癢感知神經(jīng)元亞群的小鼠，該亞群的特征是表達 Mrgpra3 (表達 Mrgpra3 的神經(jīng)元是真正的瘙癢感受器)。這也就意味著，小鼠因瘙癢而產(chǎn)生的抓撓反應被抑制。
啪，瘙癢感受器“沒了”。
同時，作者還使用物理手段 —— 戴項圈 —— 來阻止小鼠的抓撓行為。具體如下所示，這些結果也再次證實了抓撓行為確實會加劇小鼠的炎癥反應。
同時，作者發(fā)現(xiàn)，在接觸性超敏反應 (CHS) 和 FcεRI 介導的肥大細胞活化模型中，抓撓行為均會加劇肥大細胞脫顆粒、腫瘤壞死因子 (TNF) 表達及中性粒細胞募集。
以上結果表明，抓撓很可能與 FcεRI 介導的肥大細胞活化產(chǎn)生協(xié)同作用，從而促進 TNF、中性粒細胞募集和炎癥發(fā)生。
Section.02
抓撓如何促進皮膚炎癥？
感覺神經(jīng)元由小直徑的 C 纖維和 Aδ 纖維組成，主要負責檢測有害刺激，并表達一系列可被刺激物激活的受體，如 TRPV1。激活后，它們表現(xiàn)出雙重功能：(1) 將危險信號傳導至與疼痛感相關的更高級中樞；(2) 并向組織中釋放抗炎調節(jié)物質 (TRPV1 被激活后可釋放感覺神經(jīng)遞質 SP)[3]。
辣椒素 (Capsaicin)：是一種在辣椒中以不同水平存在的刺激性物質，TRPV1 激動劑，能夠選擇性激活感覺神經(jīng)元，隨后使其脫敏，這一特性被用作研究神經(jīng)活動的重要工具[3]。
進一步的機制探究發(fā)現(xiàn)，抓撓會觸發(fā) TRPV1 陽性神經(jīng)元釋放 P 物質 (SP)。該物質與 FcεRI 交聯(lián)產(chǎn)生協(xié)同效應，促使肥大細胞釋放最大量 TNF。
此外，在限制抓撓的小鼠中，外源性激活 Trpv1 陽性神經(jīng)元可恢復炎癥反應。
因此，傷害感受器的激活可以在沒有抓撓的情況下產(chǎn)生炎癥反應，從而證明了將抓撓與過敏性炎癥聯(lián)系起來的神經(jīng)源性機制。于是，作者得到了一個模型，即抓撓會觸發(fā)傷害感受器激活，導致 SP 釋放。MrgprB2 與肥大細胞的 SP 結合，隨后與 FcεRI 交聯(lián)協(xié)同作用，增強TNF的釋放，從而引發(fā)中性粒細胞募集增加和炎癥加劇 (圖 8)。
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Section.03
不僅僅是撓癢
Butttttt！與引發(fā)回避和厭惡行為的疼痛不同，抓撓瘙癢通常令人愉悅~~難道它可能對宿主有益？
是的！作者發(fā)現(xiàn)，抓撓會降低皮膚微生物多樣性；在表皮金黃色葡萄球菌感染模型中，炎癥反應和宿主防御均需抓撓行為參與。
作者對皮膚微生物 DNA 進行了 16S 核糖體 RNA 測序 (16S rRNA -seq) 全面分析細菌特征；采用培養(yǎng)組學方法恢復細菌豐度。
研究發(fā)現(xiàn) alpha 多樣性 (衡量 FITC 刺激后和對側未處理耳朵之間微生物分類群數(shù)量 (豐富度) 的指標) 有所降低，而在沒有抓撓的佩戴項圈的 LMC 和 Mrgpra3 DTR 小鼠中則沒有出現(xiàn)這種情況 (圖 9 A)。LEfSe 分析 (線性判別分析效應大小) 顯示厚壁菌門內特定分類群減少，這表明抓撓會降低厚壁菌門的豐度 (圖 9 B)。培養(yǎng)組學分析顯示存在九個可存活的菌屬，包括來自未經(jīng)處理的 LMC 小鼠耳朵的葡萄球菌 (圖 9 C)。在接受 FITC 處理的 LMC 小鼠耳朵中，我們觀察到葡萄球菌、賴氨酸芽孢桿菌和乳酸桿菌的減少。
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圖 9. 皮膚微生物的細菌特征及豐度分析[2]。
16S rRNA-seq 的 Shannon alpha 多樣性 (A) 和線性判別分析 (LDA) (B)；耳拭子中分離的活屬 (C)。
在金黃色葡萄球菌感染 8 小時后，致敏的 LMC 對照小鼠的耳朵厚度、水腫、TNF 表達和肥大細胞脫顆粒增加 (圖 10 A-D)。而在戴項圈的 LMC 和 Mrgpra3 DTR 小鼠中，這些參數(shù)均降低。
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圖 10. 炎癥反應和宿主防御均需抓撓行為參與[2]。
對耳朵厚度 (A)、EB 外滲定量 (B)、Tnf mRNA (C) 和脫顆粒肥大細胞 (D) 進行定量分析。
也就是說，抓撓在減少了皮膚微生物多樣性的同時會增加皮膚炎癥并增強宿主對淺表金黃色葡萄球菌感染的防御能力。
Section.04
小結
好啦~本篇文章研究了通過激活傷害感受器驅動的神經(jīng)炎癥，抓撓既加劇了過敏性皮膚病，又提供了對金黃色葡萄球菌的保護，從而調和了抓撓作為病理過程和進化適應的看似矛盾的作用。
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FITC (HY-66019) 異硫氰酸熒光素，是生物學中應用最為廣泛的一種綠色熒光素衍生物。FITC 可用作蛋白質標記物，還可用作蛋白質熒光示蹤劑，也是一種能誘發(fā)接觸超敏反應 (CHS) 的半抗原，并誘導特應性皮炎模型。FITC 的最大激發(fā)波長為 494 nm。一旦激發(fā)，在最大發(fā)射波長 520 nm 處呈黃-綠色熒光。 |
Evans Blue (HY-B1102) 伊文思藍，對血清白蛋白具有很強的親和力，使其成為一種高分子量蛋白質示蹤劑。Evans Blue 還用于研究 BBB (血腦屏障) 滲透性。 |
DAPI dihydrochloride (HY-D0814) DAPI 是一種能夠與 DNA 強力結合的熒光染料。DAPI 結合雙鏈 DNA 小溝的 A/T 堿基對 (1 個 DAPI 分子可以占據(jù) 3 個堿基對的位置)，而顯使熒光強度放大約 20 倍。通過觀測熒光強度，可以對 DNA 定量。DAPI 還可以透過完整的細胞膜，常被用于活細胞和固定細胞的染色。 |
Capsaicin (HY-10448) 辣椒素，是辣椒中的活性成分，是一種 TRPV1 激動劑。Capsaicin 具有減輕疼痛、抗氧化、抗炎、抗癌和一定的神經(jīng)毒性。 |
[1] Lio P, et al. Neuronal Changes in Atopic Dermatitis: Insights into Neuroimmunological Changes in AD and Therapeutic Implications. Journal of Integrative Dermatology. Published online January 27, 2025.
[2] Liu AW, et al. Scratching promotes allergic inflammation and host defense via neurogenic mast cell activation. Science. 2025 Jan 31;387(6733):eadn9390.
[3] Bodkin JV, et al. TRPV1 and SP: key elements for sepsis outcome? Br J Pharmacol. 2013 Dec;170(7):1279-92.
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