包裝密封質(zhì)量與封口性能是否符合質(zhì)量要求有關(guān)，如袋的熱合強(qiáng)度。通過檢測密封質(zhì)量確保密封屬性、包裝材料、包裝組件、組裝過程始終保持在確定的范圍內(nèi)。包裝密封質(zhì)量檢測可表征包裝封口的質(zhì)量，監(jiān)控工藝參數(shù)的一致性，進(jìn)一步保證包裝系統(tǒng)的密封性。 

密封質(zhì)量檢測不能替代包裝系統(tǒng)密封性試驗(yàn)，滿足密封質(zhì)量要求的包裝可能仍然存在缺陷導(dǎo)致泄漏，比如密封強(qiáng)度滿足要求的軟袋包裝系統(tǒng)可能因?yàn)榇w上的穿孔而發(fā)生泄漏。密封質(zhì)量檢測結(jié)果可以提供包裝系統(tǒng)密封特性的有關(guān)信息，控制密封質(zhì)量有助于保證包裝系統(tǒng)密封性。密封質(zhì)量檢測和包裝系統(tǒng)密封性試驗(yàn)結(jié)合起來可進(jìn)一步確保包裝系統(tǒng)的密封性。

根據(jù)不同的密封方式，常用的密封質(zhì)量檢測方法有以下幾種：1扭矩檢測，即測量將螺紋帽蓋到螺紋口容器上施加的力或擰開螺帽所需的力來考察密封性能：2)爆破強(qiáng)度試驗(yàn)：3）密封強(qiáng)度試驗(yàn)，即測量剝離熱封部位兩個粘合面所需的力：4)殘余密封力（RSF）檢測，即彈性體密封件施加到注射劑瓶口上的壓縮力的間接測量；5）超聲波檢查法，通過超聲信號傳遞到包裝或物品的密封區(qū)域后，其信號強(qiáng)度的變化來檢查其密封質(zhì)量等，方法如下：

陽性對照樣品的制備與標(biāo)定

密封性檢測方法中使用的陽性對照樣品是具有已知故意缺陷的包裝系統(tǒng)樣品。本原則介紹了密封性檢測中陽性對照樣品的制備、標(biāo)定與使用方法，根據(jù)密封性檢測方法的需要選擇合適的陽性對照樣品進(jìn)行方法開發(fā)、驗(yàn)證（包括系統(tǒng)適用性）以及方法之間的關(guān)聯(lián)性研究。

漏孔：從包裝系統(tǒng)的一側(cè)通到另一側(cè)的孔洞、孔隙、外加組件或一個封閉器壁上的其他結(jié)構(gòu)。

漏率：特定溫度和絕對壓力或濃度差條件下通過泄漏路徑的氣體（液體）流速（以質(zhì)量或體積為單位）的量度，單位為Pa.m°/s或mbar•L/s。

標(biāo)準(zhǔn)漏孔：在特定條件下，漏孔孔徑或漏率是已知的一種漏孔。

標(biāo)準(zhǔn)漏孔樣品：含有標(biāo)準(zhǔn)漏孔的外加組件或容器。

粘滯流：氣體分子平均自由程遠(yuǎn)小于導(dǎo)管最小截面尺寸時氣體分子通過導(dǎo)管的流動。流動取決于氣體的粘滯性。流動可以是層流或湍流。

分子流：氣體分子平均自由程遠(yuǎn)大于導(dǎo)管最大截面尺寸時氣體分子通過導(dǎo)管的流動。

1. 陽性對照樣品的制備

陽性對照樣品的制備方法一般包括在原有包裝系統(tǒng)上制造漏孔，或?qū)⒁阎讖降慕M件引入包裝系統(tǒng)等方法。

在原有包裝系統(tǒng)上制造漏孔時，一般采用激光打孔、針刺法等方法，可制造單個孔以模擬可能發(fā)生的漏孔總和，也可制造一系列微裂縫或刺破型的漏孔以模擬實(shí)際包裝系統(tǒng)的缺陷。這種方法制備的陽性對照樣品通常不需要引入外來物質(zhì)。但較小直徑的缺陷往往容易因處理過程、環(huán)境雜質(zhì)或柔性包裝壁的形變而堵塞，且容易受環(huán)境運(yùn)輸、存儲溫度變化而產(chǎn)生孔徑變化。

對于將已知孔徑的組件引入包裝系統(tǒng)的方法，通常選用玻璃微滴管、毛細(xì)管、微孔片等作為已知孔徑的組件，制備時將該組件插入或貼附在包裝系統(tǒng)的破口處，再涂上適當(dāng)?shù)拿芊鈩┦孤┛捉M件與包裝系統(tǒng)wan全密封。使用微滴管時，應(yīng)注意避免jian端破損：使用毛細(xì)管時，不應(yīng)彎折，并且由于其制備的等效孔徑與毛細(xì)管長度及內(nèi)徑有關(guān)，在制備陽性對照樣品時不得更改毛細(xì)管的長度并盡量使用長度較短的毛細(xì)管：使用微孔片時，應(yīng)保證在不同環(huán)境下微孔片與包裝系統(tǒng)貼合緊密，使其wan全密封。

其他常用的陽性對照樣品的制備方法包括在包裝系統(tǒng)上插入針頭、密封件上穿孔、在包裝系統(tǒng)不同組件之間放置線、微絲或薄膜等。使用與包裝不同的外部組件（如針頭、線、薄膜等）制造的缺陷可能會顯示出與實(shí)際缺陷明顯不同的氣體、液體或微生物泄漏動態(tài)。通過這些方法制造的樣品通常是具有較大缺陷孔徑（大漏）的陽性對照樣品。

2. 陽性對照樣品的標(biāo)定

在對陽性對照樣品的泄漏孔徑進(jìn)行標(biāo)定前，應(yīng)對陽性對照樣品的外觀進(jìn)行目視檢查，要求除漏孔外，陽性對照樣品表面應(yīng)無破損、裂紋、毛刺等瑕疵，確保內(nèi)外無油污以及雜質(zhì)，保持表面干燥，對于將已知孔徑的組件引入包裝系統(tǒng)等方法制備的陽性對照樣品，應(yīng)保證外表面無細(xì)小顆?；蚨嘤囵つz，所使用的密封膠處于干燥狀態(tài)。

陽性對照樣品的標(biāo)定方法包括氣體流量法、顯微鏡測定法以及其他科學(xué)合理的標(biāo)定方法。根據(jù)不同方法的原理，確定所標(biāo)定的泄漏孔徑為等效孔徑或是表觀孔徑。在標(biāo)定時，應(yīng)注意所用儀器或部件均需要經(jīng)過準(zhǔn)確計量，且選擇合適的量程，若涉及轉(zhuǎn)換公式，應(yīng)確保轉(zhuǎn)換公式的科學(xué)合理。每個陽性對照樣品均應(yīng)進(jìn)行標(biāo)定，對于毛細(xì)管等外加組件，可通過均勻性評價后，選取部分樣品進(jìn)行標(biāo)定。

(1）氣體流量法

氣體流量法標(biāo)定的泄漏孔徑為等效孔徑。氣體流量法的主要原理是利用真空泵或空壓機(jī)等設(shè)備制造陽性對照樣品漏孔兩端的壓力差或濃度差，使氣體從漏孔的進(jìn)氣端向出口端流動，產(chǎn)生漏率。漏率的影響因素包括氣體類型、入口端壓力、出口端壓力以及氣體的溫度等。

使用氣體流量法標(biāo)定漏孔孔徑時要求溫度為（23士5）℃，標(biāo)定過程中溫度波動不超過1C：濕度不大于85%RH；大氣壓力（80-106）kPa；標(biāo)定設(shè)備周圍無熱源、震動等外界干擾。每個陽性對照樣品標(biāo)定應(yīng)不少于3次，根據(jù)氣體流量、入口端壓力、出口端壓力和溫度，計算微孔漏率、孔徑。在計算孔徑時，應(yīng)充分考慮通過漏孔的氣體流動狀態(tài)，包括粘滯流、分子流、粘滯-分子流三種狀態(tài)，對待測陽性對照樣品的氣體流動狀態(tài)進(jìn)行判定后，選擇合適、科學(xué)的轉(zhuǎn)換公式進(jìn)行泄漏孔徑的計算。取3組數(shù)據(jù)的平均值作為最后的標(biāo)定結(jié)果，并計算不確定度。除直接測定外，也可依次測定待測陽性對照樣品和標(biāo)準(zhǔn)漏孔樣品的漏率，標(biāo)準(zhǔn)漏孔樣品的漏孔孔徑應(yīng)與待測陽性對照樣品漏孔孔徑相近，通過轉(zhuǎn)換計算待測陽性對照樣品的泄漏孔徑，并計算不確定度。每個陽性對照樣品的不確定度是由漏率產(chǎn)生的不確定度（如流量測量不確定度、氣流溫度測量不確定度、入口端壓力測量不確定度、出口端壓力測量不確定度或標(biāo)準(zhǔn)漏孔樣品的不確定度等）與穩(wěn)定性引入的不確定度等綜合決定，對于部分標(biāo)定的樣品，例如毛細(xì)管，不確定度還包括均勻性引入的不確定度。

(2)顯微鏡測定法

顯微鏡測定法標(biāo)定的孔徑為表觀孔徑。測定時，應(yīng)使用可以準(zhǔn)確測量微米或納米級別長度的顯微鏡，且內(nèi)置標(biāo)尺要求經(jīng)過準(zhǔn)確計量。測定時，可在聚焦后直接測定孔徑。也可同時測定待測陽性對照樣品和標(biāo)準(zhǔn)漏孔樣品，通過轉(zhuǎn)換計算待測陽性對照樣品的泄漏孔徑，標(biāo)準(zhǔn)漏孔樣品的漏孔孔徑應(yīng)與待測陽性對照樣品漏孔孔徑相近。應(yīng)測量至少3個孔徑，取平均值，并計算不確定度。

3.陽性對照樣品的使用

（1）在對一種包裝系統(tǒng)進(jìn)行密封性檢測和密封性檢測方法之間關(guān)聯(lián)性研究時，應(yīng)選擇一系列不同孔徑的陽性對照樣品，且均為同一種方法制備與標(biāo)定漏孔孔徑的陽性對照樣品，以保證不同漏孔孔徑之間的可比性，并在結(jié)果表示中子以說明。

（2）對于在包裝系統(tǒng)上引入外加組件制造的漏孔，如微滴管、毛細(xì)管、微孔片等方式制備的漏孔，由于液體流經(jīng)這些外加組件受到許多因素的影響，如液體表面張力、液體黏度、表面接觸角、顆粒堵塞以及管壁和管端處理等，并且微生物的侵入更多地依賴于管內(nèi)液體的存在，而不僅僅依賴于管徑提供的物理障礙或生長條件。在使用時，為盡可能模擬真實(shí)的泄漏，應(yīng)避免使用長度較長、漏孔較大的組件，且確保外加組件不接觸包裝系統(tǒng)其他部分，以盡可能模擬真實(shí)泄漏。

（3）陽性對照樣品的漏孔位置不一樣，可能會產(chǎn)生不同的檢測結(jié)果，此時應(yīng)根據(jù)檢測方法與藥品的特點(diǎn)，分別使用不同位置漏孔的陽性對照樣品進(jìn)行方法建立與驗(yàn)證，或根據(jù)包裝系統(tǒng)自身特點(diǎn)、安全風(fēng)險選擇代表性位置漏孔進(jìn)行驗(yàn)證，以保證包裝系統(tǒng)不同泄漏方式均可被檢測。

（4）若檢測方法涉及大漏與微漏，則陽性對照樣品應(yīng)分別滿足大漏閥值試驗(yàn)要求和微漏閱值試驗(yàn)要求。

（5）檢測儀器配置的微型流量計或儀器配制漏孔，經(jīng)計量后，在打開狀態(tài)下產(chǎn)生的與已知泄漏孔徑的陽性對照樣品相當(dāng)?shù)男孤┝炕蛘呗┞?，可等同視為陽性對照樣品，但僅可應(yīng)用于方法的開發(fā)與部分驗(yàn)證中。在系統(tǒng)適用性、靈敏度等驗(yàn)證中，應(yīng)使用根據(jù)本指導(dǎo)原則制備和標(biāo)定的陽性對照樣品。

（6）陽性對照樣品應(yīng)定期檢查，防止環(huán)境污染等因素引起孔徑的變化。當(dāng)陽性對照樣品非本地制備時，應(yīng)考慮運(yùn)輸條件、環(huán)境溫度、濕度等對泄漏孔徑的影響，選擇合適的陽性對照樣品制備方式，并定期標(biāo)定。